生物材料学-第六章医用高分子材料

1第六章医用高分子材料1.概述1.1医用高分子的概念及其发展简史生命科学是21世纪备受关注的新型学科。而与人类健康休戚相关的医学在生命科学中占有相当重要的地位。医用材料是生物医学的分支之一，是由生物、医学、化学和材料等学科交叉形成的边缘学科。而医用高分子材料则是生物医用材料中的重要组成部分，主要用于人工器官、外科修复、理疗康复、诊断检查、患疾治疗等医疗领域。2众所周知，生物体是有机高分子存在的最基本形式，有机高分子是生命的基础。动物体与植物体组成中最重要的物质——蛋白质、肌肉、纤维素、淀粉、生物酶和果胶等都是高分子化合物。因此，可以说，生物界是天然高分子的巨大产地。高分子化合物在生物界的普遍存在，决定了它们在医学领域中的特殊地位。在各种材料中，高分子材料的分子结构、化学组成和理化性质与生物体组织最为接近，因此最有可能用作医用材料。3医用高分子材料发展的动力来自医学领域的客观需求。当人体器官或组织因疾病或外伤受到损坏时，需要器官移植。然而，只有在很少的情况下，人体自身的器官（如少量皮肤）可以满足需要。采用同种异体移植或异种移植，往往具有排异反应，严重时导致移植失败。在此情况下，人们自然设想利用其他材料修复或替代受损器官或组织。4早在公元前3500年，埃及人就用棉花纤维、马鬃缝合伤口。墨西哥印地安人用木片修补受伤的颅骨。公元前500年的中国和埃及墓葬中发现假牙、假鼻、假耳。进入20世纪，高分子科学迅速发展，新的合成高分子材料不断出现，为医学领域提供了更多的选择余地。1936年发明了有机玻璃后，很快就用于制作假牙和补牙，至今仍在使用。1943年，赛璐珞薄膜开始用于血液透析。51949年，美国首先发表了医用高分子的展望性论文。在文章中，第一次介绍了利用PMMA作为人的头盖骨、关节和股骨，利用聚酰胺纤维作为手术缝合线的临床应用情况。50年代，有机硅聚合物被用于医学领域，使人工器官的应用范围大大扩大，包括器官替代和整容等许多方面。6此后，一大批人工器官在50年代试用于临床。如人工尿道（1950年）、人工血管（1951年）、人工食道（1951年）、人工心脏瓣膜（1952年）、人工心肺（1953年）、人工关节（1954年）、人工肝（1958年）等。进入60年代，医用高分子材料开始进入一个崭新的发展时期。760年代以前，医用高分子材料的选用主要是根据特定需求，从已有的材料中筛选出合适的加以应用。由于这些材料不是专门为生物医学目的设计和合成的，在应用中发现了许多问题，如凝血问题、炎症反应、组织病变问题、补体激活与免疫反应问题等。人们由此意识到必须针对医学应用的特殊需要，设计合成专用的医用高分子材料。8美国国立心肺研究所在这方面做了开创性的工作，他们发展了血液相容性高分子材料，以用于与血液接触的人工器官制造，如人工心脏等。从70年代始，高分子科学家和医学家积极开展合作研究，使医用高分子材料快速发展起来。至80年代以来，发达国家的医用高分子材料产业化速度加快，基本形成了一个崭新的生物材料产业。9医用高分于作为一门边缘学科，融和了高分子化学、高分子物理、生物化学、合成材料工艺学、病理学、药理学、解剖学和临床医学等多方面的知识，还涉及许多工程学问题，如各种医疗器械的设计、制造等。上述学科的相互交融、相互渗透，促使医用高分子材料的品种越来越丰富，性能越来越完善，功能越来越齐全。10高分子材料虽然不是万能的，不可能指望它解决一切医学问题，但通过分子设计的途径，合成出具有生物医学功能的理想医用高分子材料的前景是十分广阔的。有人预计，在21世纪，医用高分子将进入一个全新的时代。除了大脑之外，人体的所有部位和脏器都可用高分子材料来取代。仿生人也将比想象中更快地来到世上。11目前用高分子材料制成的人工器官中，比较成功的有人工血管、人工食道、人工尿道、人工心脏瓣膜、人工关节、人工骨、整形材料等。巳取得重大研究成果，但还需不断完善的有人工肾、人工心脏、人工肺、人工胰脏、人工眼球、人造血液等。另有一些功能较为复杂的器官，如人工肝脏、人工胃、人工子宫等。则正处于大力研究开发之中。12从应用情况看，人工器官的功能开始从部分取代向完全取代发展，从短时间应用向长时期应用发展，从大型向小型化发展，从体外应用向体内植入发展、人工器官的种类从与生命密切相关的部位向人工感觉器官、人工肢体发展。13医用高分子材料研发过程中遇到的一个巨大难题是材料的抗血栓问题。当材料用于人工器官植入体内时，必然要与血液接触。由于人体的自然保护性反应将产生排异现象，其中之一即为在材料与肌体接触表面产生凝血，即血栓，结果将造成手术失败，严重的还会引起生命危险。对高分子材料的抗血栓性研制是医用高分子研究中的关键问题，至今尚未完全突破。将是今后医用高分子材料研究中的首要问题。141.2医用高分子的分类医用高分子是一门较年轻的学科，发展历史不长，因此医用高分子的定义至今尚不十分明确。另外，由于医用高分子是由多学科参与的交叉学科，根据不同学科领域的习惯出现了不同的分类方式。目前医用高分子材料随来源、应用目的等可以分为多种类型。各种医用高分子材料的名称也很不统一。15日本医用高分子专家樱井靖久将医用高分子分成如下的五大类：（1）与生物体组织不直接接触的材料这类材料用于制造虽在医疗卫生部门使用，但不直接与生物体组织接触的医疗器械和用品。如药剂容器、血浆袋、输血输液用具、注射器、化验室用品、手术室用品等。16（2）与皮肤、粘膜接触的材料用这类材料制造的医疗器械和用品，需与人体肌肤与粘膜接触，但不与人体内部组织、血液、体液接触，因此要求无毒、无刺激，有一定的机械强度。用这类材料制造的物品如手术用手套、麻醉用品（吸氧管、口罩、气管插管等）、诊疗用品（洗眼用具、耳镜、压舌片、灌肠用具、肠、胃、食道窥镜导管和探头、腔门镜、导尿管等）、绷带、橡皮膏等。人体整容修复材料，例如假肢、假耳、假眼、假鼻等，也都可归入这一类中。17（3）与人体组织短期接触的材料这类材料大多用来制造在手术中暂时使用或暂时替代病变器官的人工脏器，如人造血管、人工心脏、人工肺、人工肾脏渗析膜、人造皮肤等。这类材料在使用中需与肌体组织或血液接触，故一般要求有较好的生物体适应性和抗血栓性。18（4）长期植入体内的材料用这类材料制造的人工脏器或医疗器具，一经植入人体内，将伴随人的终生，不再取出。因此要求有非常优异的生物体适应性和抗血栓性，并有较高的机械强度和稳定的化学、物理性质。用这类材料制备的人工脏器包括：脑积水症髓液引流管、人造血管、人工瓣膜、人工气管、人工尿道、人工骨骼、人工关节、手术缝合线、组织粘合剂等。19（5）药用高分子这类高分子包括大分子化药物和药物高分子。前者是指将传统的小分子药物大分子化，如聚青霉素；后者则指本身就有药理功能的高分子，如阴离子聚合物型的干扰素诱发剂。20除此之外，还有以下一些常用的分类方法。（1）按材料的来源分类1）天然医用高分子材料如胶原、明胶、丝蛋白、角质蛋白、纤维素、多糖、甲壳素及其衍生物等。2）人工合成医用高分子材料如聚氨酯、硅橡胶、聚酯等。213）天然生物组织与器官①取自患者自体的组织，例如采用自身隐静脉作为冠状动脉搭桥术的血管替代物；②取自其他人的同种异体组织，例如利用他人角膜治疗患者的角膜疾病；③来自其他动物的异种同类组织，例如采用猪的心脏瓣膜代替人的心脏瓣膜，治疗心脏病等。22（2）按材料与活体组织的相互作用关系分类1）生物惰性高分子材料在体内不降解、不变性、不会引起长期组织反应的高分子材料，适合长期植入体内。2）生物活性高分子材料指植入生物体内能与周围组织发生相互作用，促进肌体组织、细胞等生长的材料。233）生物吸收高分子材料这类材料又称生物降解高分子材料。这类材料在体内逐渐降解，其降解产物能被肌体吸收代谢，获通过排泄系统排出体外，对人体健康没有影响。如用聚乳酸制成的体内手术缝合线、体内粘合剂等。24（3）按生物医学用途分类1）硬组织相容性高分子材料如骨科、齿科用高分子材料；2）软组织相容性高分子材料3）血液相容性高分子材料4）高分子药物和药物控释高分子材料25（4）按与肌体组织接触的关系分类1)长期植入材料如人工血管、人工关节、人工晶状体等。2)短期植入（接触）材料如透析器、心肺机管路和器件等。3)体内体外连通使用的材料如心脏起搏器的导线、各种插管等。4)与体表接触材料及一次性医疗用品材料26目前在实际应用中，更实用的是仅将医用高分子分为两大类，一类是直接用于治疗人体某一病变组织、替代人体某一部位或某一脏器、修补人体某一缺陷的材料。如用作人工管道（血管、食道、肠道、尿道等）、人造玻璃体（眼球）、人工脏器（心脏、肾脏、肺、胰脏等）、人造皮肤、人造血管，手术缝合用线、组织粘合剂、整容材料（假耳、假眼、假鼻、假肢等）的材料。27另一类则是用来制造医疗器械、用品的材料，如注射器、手术钳、血浆袋等。这类材料用来为医疗事业服务，但本身并不具备治疗疾病、替代人体器官的功能，因此不属功能高分子的范畴。国内通常将高分子药物单独列为一类功能性高分子，故不在医用高分子范围内讨论。本章讨论直接用于治疗人体病变组织，替代人体病变器官、修补人体缺陷的高分子材料。281.3对医用高分子材料的基本要求医用高分子材料是一类特殊用途的材料。它们在使用过程中，常需与生物肌体、血液、体液等接触，有些还须长期植入体内。由于医用高分子与人们的健康密切相关，因此对进入临床使用阶段的医用高分子材料具有严格的要求，要求有十分优良的特性。归纳起来，一个具备了以下七个方面性能的材料，可以考虑用作医用材料。29（1）化学隋性，不会因与体液接触而发生反应人体环境对高分子材料主要有以下一些影响：1)体液引起聚合物的降解、交联和相变化；2)体内的自由基引起材料的氧化降解反应；3)生物酶引起的聚合物分解反应；4)在体液作用下材料中添加剂的溶出；5)血液、体液中的类脂质、类固醇及脂肪等物质渗入高分子材料，使材料增塑，强度下降。30但对医用高分子来说，在某些情况下，“老化”并不一定都是贬意的，有时甚至还有积极的意义。如作为医用粘合剂用于组织粘合，或作为医用手术缝合线时，在发挥了相应的效用后，反倒不希望它们有太好的化学稳定性，而是希望它们尽快地被组织所分解、吸收或迅速排出体外。在这种情况下，对材料的附加要求是：在分解过程中，不应产生对人体有害的副产物。31（2）对人体组织不会引起炎症或异物反应有些高分子材料本身对人体有害，不能用作医用材料。而有些高分子材料本身对人体组织并无不良影响，但在合成、加工过程中不可避免地会残留一些单体，或使用一些添加剂。当材料植入人体以后，这些单体和添加剂会慢慢从内部迁移到表面，从而对周围组织发生作用，引起炎症或组织畸变，严重的可引起全身性反应。32（3）不会致癌根据现代医学理论认为，人体致癌的原因是由于正常细胞发生了变异。当这些变异细胞以极其迅速的速度增长并扩散时，就形成了癌。而引起细胞变异的因素是多方面的，有化学因素、物理因素，也有病毒引起的原因。33当医用高分子材料植入人体后，高分子材料本身的性质，如化学组成、交联度、相对分子质量及其分布、分子链构象、聚集态结构、高分子材料中所含的杂质、残留单体、添加剂都可能与致癌因素有关。但研究表明，在排除了小分子渗出物的影响之外，与其他材料相比，高分子材料本身并没有比其他材料更多的致癌可能性。34（4）具有良好的血液相容性当高分子材料用于人工脏器植入人体后，必然要长时间与体内的血液接触。因此，医用高分子对血液的相容性是所有性能中最重要的。高分子材料的血液相容性问题是一个十分活跃的研究课题，但至今尚未制得一种能完全抗血栓的高分子材料。这一问题的彻底解决，还有待于各国科学家的共同努力。35（5）长期植入体内不会减小机械强度许多人工脏器一旦植入体内，将长期存留，有些甚至伴随人们的一生。因此，要求植入体内的高分子材料在极其复杂的人体环境中，不会很快失去原有的机械强度。事实上，在长期的使用过程中，高分子材料受到各种因素的影响，其性能不可能永远保持不变。我们仅希望变化尽可能少一些，或者说寿命尽可能长一些。36一般