17合成抗菌药物的分析

化学与制药工程学院2019年8月17日药物分析主讲:罗容珍PharmaceuticalAnalysis第十七章合成抗菌药物的分析化学与制药工程学院2019年8月17日前言合成抗菌药物是一类能抑制或杀灭病原微生物的药物(化学治疗剂)磺胺类喹诺酮类抗结核类抗真菌类化学与制药工程学院2019年8月17日一、概述喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性等。已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。喹诺酮类药物的分析化学与制药工程学院2019年8月17日【发展概况与分代】分代代表药第一代(1962-1969)萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)吡哌酸(pipemidicacid,PPA）第三代(1980-1996)诺氟沙星(norfloxacin)(氟喹诺酮类)第四代(1997-)莫西沙星(moxifloxacin)(新型氟喹诺酮类)化学与制药工程学院2019年8月17日各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势分代药动学安全性抗菌活性抗菌谱应用第1代差小中等窄泌尿系感染(G-,除铜绿)第2代较差较小中等扩大泌尿系、肠道感染(G-,铜绿,部分G+)第3代良好较大较强广谱敏感菌所致各种感染(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)第4代良好大强广谱敏感菌所致各种感染(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2化学与制药工程学院2019年8月17日喹诺酮类药物化学结构NR2R3R4R5R1COOHO12345678取代的氮原子羧基酮羰基(3代)取代氟原子可有不同取代基化学与制药工程学院2019年8月17日喹诺酮类兴味常见药物萘啶酸化学与制药工程学院2019年8月17日喹诺酮类兴味常见药物吡哌酸化学与制药工程学院2019年8月17日喹诺酮类兴味常见药物诺氟沙星化学与制药工程学院2019年8月17日喹诺酮类兴味常见药物环丙沙星化学与制药工程学院2019年8月17日喹诺酮类兴味常见药物左氧氟沙星化学与制药工程学院2019年8月17日喹诺酮类兴味常见药物加替沙星化学与制药工程学院2019年8月17日喹诺酮类兴味常见药物司帕沙星化学与制药工程学院2019年8月17日喹诺酮类兴味常见药物莫西沙星化学与制药工程学院2019年8月17日喹诺酮类兴味常见药物性质氮酸碱两性羧基在水和乙醇中溶解度小溶解性碱性和酸性中有一定的溶解度具有共轭基团,有紫外吸收特性紫外吸收光谱特性化学与制药工程学院2019年8月17日无环丙沙星喹诺酮类兴味常见药物性质氧氟沙星旋光性左氟沙星有遇光可分解分解反应产生光毒性3,4位为羧基和酮羰基的药物,与金属离子络合与金属离子反应活性会降低化学与制药工程学院2019年8月17日鉴别试验与丙二酸反应喹诺酮类药物为叔胺化合物,与丙二酸在酸酐中共热时,有棕色红色紫色蓝色对叔胺有选择性,但机理尚不清楚化学与制药工程学院2019年8月17日鉴别试验紫外分光光度法喹诺酮类药物分子结构具有共轭体系,在紫外区有最大吸收波长,可用来鉴别化学与制药工程学院2019年8月17日鉴别试验TLC法展开,比移值,对照HPLC法保留时间,峰面积红外IR化学与制药工程学院2019年8月17日特殊杂质检查杂质来源工艺杂质降解杂质生产过程贮运过程原料、试剂、中间体、副产物、异构体贮藏、运输、使用过程中产生化学与制药工程学院2019年8月17日氧氟沙星中有关物质NOOCOOHCH3FFNOOR1CH3R2NNR3NOOCOOHCH3NFNH3CNOOCOOHCH3NFNH3CO通过HPLC法检查化学与制药工程学院2019年8月17日含量测定非水溶液滴定法紫外分光光度法高效液相色谱法化学与制药工程学院2019年8月17日磺胺类药物——化学治疗药物，母体为对氨基苯磺酰胺(磺胺，Sulfanilamide)。磺胺类药物的贡献：控制了死亡率很高的细菌性传染疾病；磺胺类抗菌药物用于临床后，又研发出磺胺结构的利尿药、降糖药;作用机制的阐明开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径。第二节磺胺类药物H2NSHNROO化学与制药工程学院2019年8月17日一、发展概述1908年合成作为偶氮染料的中间体的对氨基苯磺酰胺。1933年发表有磺胺结构片段的磺胺米柯定（百浪多息，Prontosil）治疗由葡萄球菌引起败血症报告，研究证明其具有抗抑链球菌和葡萄球菌的作用。为提高可溶性，降低毒性，合成可溶性百浪多息。化学与制药工程学院2019年8月17日研究结果：百浪多息及可溶性百浪多息在体外均无抗菌活性，其结构中的偶氮基团并非其抗菌活性的“生效基团”。推论：具有抗菌活性的是其体内代谢物对氨基苯磺酰胺。磺胺类药物在20世纪30年代发展很快，临床上应用的药物曾有20余种。化学与制药工程学院2019年8月17日40年代以后由于青霉素等抗生素的出现，磺胺类药物在化学治疗药物中的地位下降。但青霉素稳定性差、耐药性、过敏等问题以及磺胺类药物有抗菌谱广、疗效确切、可以口服，吸收较迅速等特点，使得与抗菌增效剂甲氧苄啶(Trimethoprim)等合用可使抗菌作用增强的磺胺类药物，仍为比较常用的抗菌药。目前临床上使用较多的药物有磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）。磺胺类药物特点：脂溶性大，可通过血脑屏障，疗效确切。但磺胺类药物在体内乙酰率较高，乙酰化物溶解度小，导致结晶尿、血尿的产生。这也是限制磺胺类药物广泛用于临床的原因之一。化学与制药工程学院2019年8月17日化学结构H2NSHNROO磺胺嘧啶总的结构化学与制药工程学院2019年8月17日化学结构H2NSHNROO磺胺甲恶唑总的结构化学与制药工程学院2019年8月17日化学结构H2NSHNROO磺胺多辛总的结构化学与制药工程学院2019年8月17日化学结构H2NSHNROO磺胺异恶唑总的结构化学与制药工程学院2019年8月17日芳伯胺基磺酰胺基磺胺嘧啶显棕红色磺胺脒显玫瑰紫色磺胺醋酰可显棕色磺胺熔融显紫蓝色多为白色或类白色结晶性粉末理化性质性状熔融变色碱性酸性化学与制药工程学院2019年8月17日理化性质磺胺类药物一般都有游离的芳伯胺基,在酸性条件下与亚硝基发生重氮化反应,再与β-萘酚发生偶合反应,产生橙黄色或猩红色偶氮化合物沉淀芳伯胺基反应药物分子结构中的磺酰氨基上的氢原子比较活泼,可被金属离子如银铜钴取代,生成不同颜色的金属盐沉淀磺酰氨基反应化学与制药工程学院2019年8月17日理化性质磺胺类药物分子结构中的苯环因受芳伯氨基的影响,在酸性条件下可发生卤代反应,生成白色或黄白色的溴化物沉淀.苯环上的反应主要是N1上取代基的反应,取代基为含氮杂环的可与生物碱沉淀剂反应生成沉淀,还可发生溴代反应.N1和N4上取代基的反应化学与制药工程学院2019年8月17日磺胺醋酰钠显蓝绿色磺胺多辛显黄绿色放置变淡蓝色磺胺异恶唑显棕色放置变暗绿色磺胺嘧啶显黄绿色，放置变紫色磺胺甲恶唑显草绿色鉴别试验磺胺类药物在碱性溶液中可生成钠盐,这些钠盐与铜、银、钴等金属离子反应，生成金属取代物的沉淀。常用金属盐为硫酸铜盐。其颜色随N1取代基不同而不同。金属离子的取代反应化学与制药工程学院2019年8月17日NaOH不能过量,否则实验会失败鉴别试验机理化学与制药工程学院2019年8月17日橙黄-猩红色重氮-偶合反应机理鉴别试验芳胺反应机理化学与制药工程学院2019年8月17日鲜黄色磺酰醋酸钠鉴别试验钠盐反应红外指纹特征红外分光光度法峰面积保留时间HPLC法化学与制药工程学院2019年8月17日TLC法碱性溶液的澄清度与颜色特殊杂质检查酸度特殊杂质检查氯化物检查等化学与制药工程学院2019年8月17日非水溶液滴定法HPLC法含量测定永停滴定法化学与制药工程学院2019年8月17日提取方法含量测定净化方法体内合成抗菌药物分析