18镇痛药

第十八章镇痛药Analgesics昆明医学院药理学秦渝兵Inthecentralnervoussystemthereareµ,δandκopioidreceptors.Mostoftheactionsofnarcoticnalgesicsaremediatedbytheopioidµreceptor.Someactionsaremediatedthroughtheδandκreceptors.Morphinehasactionsinmanysystems,suchasCNS,eye,respiratory,cardiovascular,gastrointestinalandgenitourinarysystem.Theseactionsaresometimesusedfortherapeuticpurposesandsometimesconsideredassideeffects.•Codeineisusedforsuppressingofcoughandpain.Itismuchlesspotentthanmorphine.•Heroinismorelipidsolublethanmorphine,and,therefore,crossestheblood-brainbarrierrapidly,whereitishydrolyzedintomorphineinthebrain;thusitisapredrug.•Fentanylis80timesmorepotentthanmorphinebuthasashortdurationofaction.Itisusedbyanesthesiologists.•Methadoneisahighlyeffectiveanalgesicafteroraladministrationandhasamuchlongerdurationofactionthanmorphine.Opiateshavetherapeuticrolesinpainrelief,andtheyhaveantitussiveandantidiarrhealactivity.Opiatesareimportantaddictivedrugs.疼痛•快痛（剧痛）尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，刺激消除后立即消失•慢痛（钝痛）定位不明确的“烧灼痛”，发生较慢，持续时间长药物分类镇痛药主要作用于中枢神经系统，镇痛作用较强。选择性的消除或缓解痛觉，减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪。不影响意识解热镇痛药抑制体内前列腺素的生物合成，镇痛作用较弱，同时兼有解热、抗炎作用镇痛药•定义：是一类选择性作用于中枢神经系统特定部位，能消除或减轻疼痛的药物•来源及构效关系：阿片——罂粟浆汁的干燥物人工合成——哌替啶、美沙酮阿片生物碱类镇痛药阿片（opium）–罂粟Papaversomniferum–用于镇痛、止咳、止泻、抗焦虑和催眠–1806年，提纯吗啡阿片生物碱分类：菲类：吗啡和可待因，是主要镇痛成分。异喹啉类：罂粟碱，无镇痛作用，有松弛平滑肌、舒张血管的作用。吗啡（morphine）A、B、C环构成基本骨架，-N-甲基哌啶环与环B稠合，环A上的酚羟基被甲基取代，成为可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成为拮抗药-纳络酮化学结构吗啡的镇痛作用的基本的化学结构•A环第3位酚羟基被甲基取代(可待因)•17位侧链甲基被烯丙基取代—则变成阿片受体拮抗剂(纳洛酮)体内过程•口服给药，首关消除大，生物利用度低•皮下和肌肉注射吸收较好•肝脏代谢：主要代谢物吗啡-6-葡萄糖苷酸的生物活性比吗啡强•可通过胎盘屏障，血脑屏障通过率较低•经肾脏、乳汁及胆汁排出药理作用•中枢作用镇痛、镇静、欣快抑制呼吸其他:缩瞳、镇咳、呕吐等•外周作用消化系统心血管系统其他•免疫作用作用机制阿片受体分布广泛，与情绪和精神活动有关的边缘系统和蓝斑核阿片受体密度最高。与痛觉的整合和感受有关的丘脑内侧、脑室和导水管周围灰质阿片受体密度高。镇痛作用与3种阿片受体有关。•阿片受体激动剂：吗啡（morphine）•阿片样物质与受体结合抑制腺苷酸环化酶，神经末梢递质释放减少（如P物质）阻断神经冲动传递镇痛等效应。1.中枢神经系统(1)镇痛–皮下注射5-10mg显著减轻疼痛，作用持续6小时–用于各种疼痛。对慢性钝痛急性锐痛–作用强，选择性高。作用在脑室及导水管周围灰质和脊髓胶质区的阿片受体–意识清楚。有镇静和欣快症状(2)镇静和欣快—激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧，提高对疼痛的耐受力。出现嗜睡、精神朦胧、理智障碍等。安静时易诱导入睡，但易唤醒。（3）抑制呼吸降低呼吸中枢对CO2的敏感性，抑制脑桥呼吸调整中枢–治疗量：呼吸频率减慢，潮气量降低，通气量减少–急性中毒：呼吸频率可降至3~4次/分可用中枢兴奋剂拮抗呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因（4）镇咳:作用延脑孤束核的阿片受体—抑制咳嗽中枢（5）其他：•兴奋支配瞳孔的副交感神经缩瞳针尖样瞳孔（中毒表现）•兴奋脑干催吐化学感受区恶心、呕吐•抑制促性腺释放激素和促肾上腺皮质释放激素的释放•抑制抗利尿激素释放2.外周作用•消化系统1)便秘延缓肠内容物通过胃窦张力增加——胃排空速度减慢小肠静息张力增加——推进性蠕动减慢结肠张力增加——推进性蠕动减慢或消失中枢抑制——便意迟钝2)抑制胆汁、胰液和肠液的分泌3)兴奋胆道Oddi括约肌胆道和胆囊内压增加——胆绞痛•心血管系统1)体位性低血压扩张血管，外周阻力↓，抑制压力感受器反射促进组胺释放2)抑制呼吸：CO2积蓄脑血管扩张颅内压增高•其他1.排尿困难、尿潴留输尿管张力和收缩幅度↑抑制膀胱排空反射膀胱外括约肌张力和膀胱容积↑2.哮喘：支气管平滑肌兴奋性↑3.降低分娩子宫张力产程延长3.免疫系统•一次给药后早期出现短暂的IL-1、IL-2、TNF-α、TNF-β和IL-10增加，随后出现持久下降，直到给药后48小时才恢复•抑制NK细胞活性、抑制刀豆素A刺激T细胞增殖、抑制巨噬细胞吞噬功能临床应用1.镇痛•用于各种原因的疼痛，特别是对其他镇痛药无效的疼痛•胆绞痛和肾绞痛：加用M受体阻断药如阿托品•心肌梗死性心前区剧痛——镇静和扩血管2.心源性哮喘辅助治疗•心源性哮喘——急性左心衰竭引起肺水肿，导致呼吸困难。需强心、利尿、扩血管等综合治疗•吗啡：镇静和欣快，减轻病人的烦躁和恐惧抑制中枢对CO2敏感性呼吸由浅快变深慢扩血管，减少回心血量，减轻心脏负荷3.止咳止咳作用强大，但因成瘾性强，一般不用4.止泻使推进性胃肠蠕动减慢用于严重单纯性腹泻，对急、慢性腹泻均有效不良反应1.治疗量:恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难、胆绞痛、体位性低血压和免疫抑制等2.连续多次给药机体易产生耐受性和成瘾性•耐受性药物反复使用后，机体对药物反应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。可能原因：1.受体下调2.受体磷酸化3.受体下陷4.G蛋白脱偶联5.激活腺苷酸环化酶上调6.孤啡肽生成增加对抗阿片类药物作用•成瘾性——表现为躯体依赖性和精神依赖性，停药后出现戒断症状，甚至意识丧失，病人精神出现变态，有明显强迫性觅药行为等。戒断症状停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，造成很大痛苦。•成瘾的治疗替代疗法美沙酮或二氢埃托啡单独或联合治疗，6–7天可基本脱瘾。联合应用，治疗期间情绪稳定，不出现戒断症状，且不易出现美沙酮或二氢埃托啡的依赖性。•急性中毒原因：用量过大表现：昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、血压下降、紫绀、少尿、体温下降，甚至呼吸麻痹抢救：人工呼吸，给氧呼吸抑制—用纳洛酮治疗•禁忌证禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛，支气管哮喘及肺心病患者，颅高压患者可待因（甲基吗啡）•口服易吸收，血浆蛋白结合率70%。脂溶性高•肝脏代谢，10%脱甲基成吗啡•镇痛为吗啡的1/12，镇咳为吗啡的1/4。无明显镇静作用•用于中枢性镇咳和中度疼痛镇痛人工合成镇痛药哌替啶（pethidine），度冷丁(dolantin)•体内过程–口服生物利用度40-60%，一般注射给药。血浆蛋白结合率40%，半衰期3小时–经肝代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶。后者有明显中枢兴奋作用•药理作用1.中枢神经系统1)镇痛效力约为吗啡的1/7~1/10。成瘾较慢，戒断症状持续时间较短2)消除紧张、焦虑、烦躁不安等反应3)抑制呼吸：较弱。降低呼吸中枢对CO2的敏感性4)兴奋延脑催吐化学感受区恶心呕吐5)增加前庭器官的敏感性眩晕2.平滑肌•提高胃肠道平滑肌、括约肌张力，减少推进性蠕动因作用时间短—不引起便秘•引起胆道括约肌痉挛，作用弱于吗啡•大剂量收缩支气管平滑肌3.心血管系统1)体位性低血压扩张血管，外周阻力↓，抑制压力感受器反射促进组胺释放2)抑制呼吸CO2积蓄脑血管扩张颅内压增高临床应用1.镇痛•对各种疼痛有效绞痛患者需合用解痉药（阿托品)•镇痛作用、成瘾性弱于吗啡•能通过胎盘产妇临产前2-4小时内不宜使用2.麻醉前给药及人工冬眠镇静，消除术前紧张，减少麻醉药用量与氯丙嗪、异丙嗪合用—冬眠合剂3.心源性哮喘–镇静和欣快，减轻病人的烦躁和恐惧–抑制中枢对CO2敏感性呼吸由浅快变深慢–扩血管，减少回心血量，减轻心脏负荷不良反应1.恶心、呕吐、眩晕、心悸、体位性低血压等。大剂量可明显抑制呼吸。偶可致震颤、肌肉痉挛、反射亢进甚至惊厥2.久用可成瘾•禁忌证禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛，支气管哮喘及肺心病患者，颅脑外伤和颅高压患者•药物相互作用–曾用单胺氧化酶抑制剂病人，用哌替啶可致严重呼吸抑制、中枢兴奋、谵妄、高热和惊厥–氯丙嗪和三环类抗抑郁药可增强本药的呼吸抑制作用美沙酮（methadone）•镇痛作用与吗啡相当•口服生物利用度92%，血浆蛋白结合率90%，半衰期15-40小时。反复使用有一定蓄积性•镇痛、镇咳、呼吸抑制、胃肠和胆道压力影响与吗啡相似•欣快症状弱于吗啡，成瘾性产生较慢，程度较轻•临床用于各种剧痛，及吗啡和海洛因的脱毒治疗喷他佐辛(pentazocine,镇痛新)•为κ受体激动剂和μ受体阻断剂•用于各种慢性剧痛，为非限制性镇痛药•体内过程：–口服给药吸收良好。口服首过消除显著，半衰期4-5小时–肌注0.25-1小时达峰值–肝代肾排，代谢速率个体差异较大镇痛效果个体差异明显•药理作用：–喷他佐辛镇痛的效价强度为吗啡的1/3，呼吸抑制的效价强度为吗啡的1/2，且抑制程度不随剂量增加而增强–大剂量60-90mg，可产生烦躁、焦虑、幻觉等精神症状，大剂量纳洛酮可对抗–心血管系统作用不同于吗啡•大剂量或静脉给药使心率加快，血压升高•冠心病患者静脉注射，升高平均动脉压、左室舒张末压，使心脏做功量增加提高血浆中去甲肾上腺素水平拮抗μ受体——成瘾性小不良反应镇静、眩晕、恶心、出汗大剂量可引起呼吸抑制、血压升高、心率增快还可引起焦虑、幻觉等–纳洛酮可对抗其呼吸抑制的毒性芬太尼(fentanyl)•激动μ受体，镇痛作用是吗啡的80倍，15分钟起效，维持2小时•可产生欣快、呼吸抑制和成瘾性，大剂量产生肌肉僵直（纳洛酮对抗）•用于各种疼痛与氟哌利多合用，有安定镇痛作用。用于帮助完成一些小手术或医疗检查，如烧伤换药、内窥镜检查等。•静脉注射过速易呼吸抑制•禁用于支气管哮喘、颅脑肿瘤或颅脑外伤引起昏迷的患者及二岁以下小儿二氢埃托啡（dihydroetorphine）我国生产的强镇痛药镇痛作用强于吗啡用量小，镇痛作用短暂（2小时左右）小剂量间断用药不易产生耐药性用于哌替啶、吗啡镇痛无效时曲马朵（tramadol）阿片受体激动药，镇痛作用强度和喷他佐辛相似口服易吸收，生物利用度90%，半衰期6小时用于中重度急慢性疼痛及外科手术不良反应：多汗、头晕、恶心、呕吐、口干等。可成瘾布桂嗪（bucinnazine,强痛定fortanodyn,AP-273）•镇痛作用为吗啡的1/3•多用于偏头疼、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及癌症引起的疼痛不良反应：偶有恶心、头晕、困倦等神经系统反应，停药后即消失。