3-工艺验证

工艺验证xx药业有限公司内容提要工艺验证目的工艺验证范围验证方法工艺验证前的准备关键工艺步骤关键工艺参数附加研究可接受标准验证方案的内容（示例）偏差和变更再验证工艺验证目的在于证明各个化学单元反应，工艺条件以及操作是否适合该产品的常规生产，并证明在使用规定的原辅料及设备的条件下，能始终生产出符合预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性。工艺验证范围新工艺：所有新工艺必须经过验证方可交付常规生产。现行工艺：除有特殊原因表明需要进行正式验证外，一般可通过对历史资料的回顾总结来实现。验证方法验证方法有三种:预验证同步验证回顾性验证预验证是首选的方法，但有例外同步验证有时由于原料药生产批号有限，原料药不是经常生产，或原料药是已验证过的，但已变更的工艺生产的，无法从连续生产中得到数据，可进行同步验证。同步验证完成之前，只要对原料药批号进行了充分的监控和测试，这些批号可以放行并用于最终制剂药的商业销售。同步验证是前验证的一个特殊形式，在同步验证中生产的一批或几批产品，在广泛测试的基础上，可以在全部验证完成之前放行。回顾性验证某些工艺已确立了很久，而且原料、设备、系统、设施或生产工艺的变化对原料药的质量没有明显的影响，此时就可以进行回顾性验证。回顾性验证的验证方案要涵盖可接受标准和详细的生产信息，这是回顾性验证的基础。对于不合格的批号和存在异常趋势的批号要进行调查。回顾性验证回顾性验证，收集近期生产的至少20-30批的数据进行分析评估，以证明工艺的稳定性和可控性，收集的数据至少包括以下内容:–主要的原辅料检验结果–所有中间体、半成品及成品质量检验结果–过程控制检验结果–偏差及整改的措施–设备的确认情况及设备的校验情况–客户的投诉–稳定性考查生产工艺验证的运行次数生产工艺验证的运行次数，应当由工艺的复杂性及工艺变更的大小来决定。作为一个指导意见，前验证和同步验证应当采用三个连续的成功的批号，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（例如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药工艺）。回顾性验证一般需要审查20到30个连续批号的数据，方可评估工艺的一致性，但是，如有充分理由，审查的批数可以少些。工艺验证前的准备设备确认人员培训工艺验证程序和验证方案已经批准工艺验证的组织、需要验证的工艺参数及验证项目的定义、可接受标准范围的确定等均已经文件化。一般仅需要对关键工艺参数进行验证，其可接受范围应作为工艺参数范围的可接受标准。工艺验证内容------“关键工艺步骤”关键工艺步骤必须严格验证，可通过增加额外的取样检测来实施一般原料药生产中的关键工艺步骤包括：有相变的步骤：溶解、结晶等无相变的步骤：过滤、离心等引起化学反应的步骤改变温度或PH的步骤多种原料的混合及引起堆积度或均匀性变化的步骤关键工艺步骤”关键工艺步骤不仅包括最终原料药的结晶步骤，还包括以下一些中间体：引入一个重要的分子结构产品中引入一些关键性杂质从产品中除去一些关键性杂质工艺验证内容------“关键工艺参数”关键工艺参数：凡是对工艺安全及其重复性或者对产品质量直接造成影响的参数。可能对产品质量造成影响的典型“关键工艺参数”，可能包括如下几个方面：温度、压力（真空）、重量、质量、体积、程度、浓度、pH值、时间（持续时间）、尺寸、数量、滴加速度、加热或冷却速率、搅拌转速或其效果（对多相体系重要）等。“关键工艺参数”的鉴定鉴定“关键工艺参数”并明确它们的目标范围及可接受范围属于产品风险分析工作之中的一部分。在对“关键工艺参数”进行鉴别之前，有必要将整个工艺分解成不同的多个定义的工艺步骤。这样做的目的是，可以通过检测每个工艺步骤的结果，分别评估每个关键参数对产品质量和收率的影响。“关键工艺参数”的鉴定对于新产品而言，其“关键工艺参数”可以在其工艺开发的过程之中鉴别出来；然后通过扩试、中试、以及商业化的试生产，使关键工艺参数及其控制范围和方法得到优化，并获得其对产品质量和收率方面影响的认识。因此，在商业化的生产装置上或接近的规模条件下进行试生产，对新产品的工艺验证成功至关重要。“关键工艺参数”的鉴定而对于老产品而言，“关键工艺参数”可以基于对其历史数据（统计分析）的回顾而加以鉴别和建立。考虑到商业化装置与实验室小试装置的不同，为确保商业化工艺的可操作性和工艺的可控制性，使商业化的生产能够很好地可重复。每一个“关键工艺参数”的目标范围及其可接受范围（有时二者合二为一），必须通过实验室小试方式或者基于理论方面的考虑而明确下来。“关键工艺参数”的鉴定“关键工艺参数”在目标范围内无论如何变化波动都不能对产品的质量（或者收率）造成不利影响，是一个可靠的允许变动范围，也是实际操作的控制范围而“关键工艺参数”在可接受范围之内的波动对产品质量或收率的影响是可以接受的，这提供了一个用来在操作偏差状态下评估产品质量的依据。并需要知道当“关键工艺参数”超出可接受范围时，产品质量（收率）以何种形式受到影响。“关键工艺参数”的鉴定关键工艺参数的“目标范围”或“可接受范围”的确定通常经由实验室小试来实现，并在后续逐步放大的过程中得到优化。“关键工艺参数”的鉴定目标范围：关键工艺参数的目标范围需要在生产之中被达到或者遵循；控制在目标范围之内的生产将确保获得符合质量指标的合格产品；生产过程中超出关键工艺参数的限定范围将被视为一个偏差，需要根据偏差管理的相关SOP进行正式的跟踪调查。“关键工艺参数”的鉴定可接受范围：比目标范围相对放宽一些的参数范围；然而，该参数范围在实验室小试验证中已被证明，如果将生产控制在可接受范围之内仍然可以获得质量合格的产品，但是最终产品指标可能非常接近其上限、或导致收率的降低。“关键工艺参数”的鉴定----示例离心工艺的验证验证离心、洗涤工艺的效能。应检测每机离心时的工艺参数，如离心洗涤所用溶剂的浓度和用量洗涤的顺序，离心，洗涤，甩干的时间等一般离心后，每一机至少取一个样品，测定PH、色谱纯度、干燥失重、透过率等项目“关键工艺参数”的鉴定----示例干燥过程的验证确定最佳干燥时间范围，以减少由于中间控制的频繁取样而增大污染产品的几率。通过不同时间间隔的多次取样（要求每次取样都应在相同的位置），测定干燥失重来确定确定干燥时间。验证通常作连续3批。附加研究杂质形态分布API稳定性研究中间体的稳定性考察清洁验证物料的回收和套用中间体稳定性考察在参数文件中应包括中间体储存时间的内容，如，中间体和中间过程物料在通常的生产状态下，其储存多长时间仍然对最终产品的质量没有不利影响或其影响是可以接受的，这应当有相应的稳定性数据做支持。如中间体质量不稳定应进行相应的评估来确定适当长度的允许停留时间。可接受标准控制的工艺参数符合既定标准验证批的收率符合既定标准产品的质量符合既定标准或内控标准实验批生产的重要性为了确保验证成功，通常在新建的商业化装置正式验证开始前，在同一设备上采用相同或减量进行实验批生产，以获得优化的工艺、操作及参数范围，这也是进一步确认关键工艺参数的过程，并作为验证方案编制的基础。验证方案的内容通常包括下列内容（1）工艺简短描述；所考察的关键工艺步骤的总结，及相应参数的可接受范围，重要边界条件的验证目标等；所使用的设备/设施(包括测量,监视,记录仪器),以及各自的校正情况的列表；成品质量标准；分析方法列表；验证方案的内容通常包括下列内容（2）过程中控以及其可接受标准；适当的必要的附加测试，包括均一性验证及其可接受标准取样计划；记录和评估结果的方法；职责分工；时间计划。工艺验证项目组人员及职责验证项目组一般由研发、生产、QA、QC等相关技术或管理人员组成。负责起草验证方案和验证报告组织实施验证工作工艺验证通常由生产部门指定的负责人发起，并负责起草验证方案和验证报告方案和报告必须经由QA人员批准后才能实施。偏差和变更任何超出“目标范围”的偏差均应被记录在“偏差报告”内，并遵循偏差管理程序的相关规定进行调查和评估。如果需要，基于“偏差报告”，为了调查偏差的根本原因或评估其对产品质量的影响，也需要进行额外的实验室小试工作。对已经定义并被批准的关键工艺参数及其操作要求范围进行更改、增加、或删除时，应按《变更控制程序》执行。工艺验证---示例工艺验证报告再验证：下列情况，一般需要进行再验证。——药品监督管理部门要求；——产品配方、生产步骤或批量有改变；——工艺设备有较大的变更；——采用了新的设备或设备大修；——质量控制方法较大的变更；——中间控制及质量控制的结果表明有必要；再验证的范围取决于变更的性质及意义。只有在特殊的情况下，才必须进行系统性的验证，通常对某一步工艺作一些特殊的试验。