2新药药理毒理研究问题分析定稿成都程鲁榕

程鲁榕(仅代表个人观点)2010.11.24新药申报的药理毒理技术要求与问题分析一、新药研发的环境二、药理毒理研究的基本要求三、药理毒理研究与问题分析四、小结主要内容一、新药研发的环境新药研发的环境•近年批准的新化学分子实体药物(newmolecularentitydrugs-NMEs)FDA•石永进中国处方药,2010,(02)121项NME临床研究-有效性（缺乏或太弱）-安全性（毒性反应大）-经济等（市场、投资回报）•有效性46％•安全性40％•经济7％•其他7％失败原因分析•疗效不佳、毒性反应、临床ADR占NCE中止的50％～86％Ⅰ期临床：30%Ⅱ期临床：33%Ⅲ期临床：30%IV期、上市后：？失败原因分析我国新药研发环境技术瓶颈制约经验储备不足研发盲从性大创新失败率高我国加强药品注册审批力度2008年:受理注册3413件与2006、2007年比：下降75%、18%仿制药、简单改剂型：下降85%、46%批件：2006年：77612007年：758张华吉《2008年国产药品批准情况分析》中国新药杂志2009,18(7)张华吉《2008年国产药品批准情况分析》中国新药杂志2009,18(7)二、药理毒理研究的基本要求•涉及内容•问题环节•关注要点•药理研究-主要药效学体外药效学体内药效学作用机制-药代动力学涉及内容•毒理研究一般药理急性毒性长期毒性（毒代动力学）生殖毒性、遗传毒性、致癌性过敏性、刺激性、溶血性试验光毒性、药物依赖性、免疫毒性等涉及内容据统计仅5%化合物通过初筛进入IND其中2%上市失败原因动物毒性：11%有效性：30%人体ADR：10%药代：39%（已明显降低）-生物利用度-关联靶器官-代谢产物问题环节创新化学药品146个(2006.1-2008.12)•国产：85个[54个会后发补（63.5%）]•药学：31个(57%)•药效：24个(44%)•药代：27个(50%)•非临床或临床安全性:38个(70%)•临床试验方案:24个(44%)杨志敏等-FoodandDrug2009,11(5)-ChineseJournalofNewDrugs2009,18(13)新药立项需关注的问题-前期准备工作关注要点立项关注了解法律法规熟悉技术要求药物背景调研新药立项论证立项关注-了解法律法规•《中华人民共和国药品管理法》2001年12月1日•《中华人民共和国药品管理法实施条例》2002年9月15日起施行•《药品注册管理办法》2007年10月1日《药品注册管理办法》•第十三条申请人应当提供充分可靠的研究数据，证明药品的安全性、有效性和质量可控性，并对全部资料的真实性负责。•第十四条药品注册所报送的资料应当完整、规范，数据真实、可靠；引用未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。《药品注册管理办法》•第二十三条药物研究机构应当具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，并保证所有试验数据和资料的真实性；所用实验动物、试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求。申报资料审查•化学药品5、6类(1253)-184（15%）-496（40%）问题-完整性、数据真实性药学、基本情况、管理信息生物等效性、药理毒理避免遗漏重要研究-退出审评程序-补充资料,延长申报时限SFDA-国食药监安[2006]587号推进实施《药物非临床研究质量管理规范》•自2007年1月1日起，新药临床前安全性评价研究必须在经过GLP认证的实验室进行。•范围：未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂；中药注射剂。关注动态管理规范要求某研究所：颗粒剂改咀嚼片受理日为2005.7.6-简单改剂型2005.6.23：国食药监注[2005]238号文：自本通知发布之日起，除靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型的其他简单改变剂型的申请以及增加新适应症的注册申请，应当由具有相应生产条件的药品生产企业提出”。关注动态管理规范要求•立项关注-熟悉技术要求最新指导原则和技术要点•药物致癌试验必要性的技术指导原则[2010]•化学药物长期毒性试验技术指导原则[2005]•化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则[2005]•化学药物急性毒性试验技术指导原则[2005]•抗HIV药物药效学研究技术指导原则[2006]•化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则[2005]•化学药物一般药理学研究技术指导原则[2005]•化学药物临床药代动力学研究技术指导原则[2005]•化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—药理毒理研究资料综述[2006]•药物非临床依赖性研究技术指导原则[2007]•药物遗传毒性研究技术指导原则[2007]•药物生殖毒性研究技术指导原则[2007]•化学药品注射剂基本技术要求（试行）[2008]•多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）[2008]•……•立项关注-熟悉技术要求最新指导原则和技术要求•中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则[2005]•中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则[2005]•中药、天然药物局部刺激性和溶血性研究技术指导原则[2005]•中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则[2005]•中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光变态反应）研究技术指导原则[2005]•中药、天然药物注射剂基本技术要求[2007]•中药外用制剂相关问题的处理原则[2008]•含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则[2008]•中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求[2008]……•立项关注-熟悉技术要求最新指导原则和技术要求•国家食品药品监督管理局印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准(2008-06-18)附件：1．中药工艺相关问题的处理原则2．含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则3．中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求4．中药外用制剂相关问题的处理原则5．中药质量控制研究相关问题的处理原则•立项关注-熟悉技术要求最新指导原则和技术要求•国家食品药品监督管理局发布化学药品技术标准等5个药品审评技术标准(2008-06-11)附件：12345．化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准注意•法规：不可能涵盖所有管理问题•指南：不可能涵盖所有技术问题•原则：根据具体药物特点、要求动态跟踪、科学设计满足当前安全有效技术评价要求立项关注-药物背景调研-所研究药物基本情况如结构/组分，物理化学特性同类药物结构/组分的可能作用机制同类药物的相关试验数据与文献-上市情况（安全、有效）-重要ADR：最新报道、修改说明书立项关注-药物背景调研•SFDA撤销甲磺酸培高利特自2008年1月1日，药品生产、经营、使用单位应停止生产、销售和使用甲磺酸培高利特制剂。该药品批准证明文件将被撤销。1988年-2008年美撤出市场:增加心脏瓣膜损害的风险立项关注-药物背景调研•SFDA撤销盐酸芬氟拉明2009年1月决定停止盐酸芬氟拉明原料药和制剂的在我国的生产、销售和使用，撤销其批准证明文件。1973年-2009年•盐酸芬氟拉明可引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕等严重不良反应综合评价：国内外监测和研究资料表明-用于减肥风险大于利益立项关注-药物背景调研•SFDA关注罗格列酮及其复方制剂2010年9月25日发布：关注罗格列酮及其复方制剂的安全性问题及其国外采取的新监管措施。-2010年9月23日EMEA建议暂停文迪雅（罗格列酮片）、文达敏（罗格列酮和二甲双胍复方制剂）和Avaglim（罗格列酮和格列美脲复方制剂）的上市许可。其评估了目前已有的限制性措施后，无法找到其他方法降低其心血管风险，故得出其效益不再大于其风险。同日，FDA发布信息，严格限制文迪雅的使用。自罗格列酮2000年上市以来，认为其与液体潴留和增加心衰风险有关，目前累积的数据支持其可增加心血管风险这一结论。立项关注-药物背景调研SFDA修订拉莫三嗪片说明书•2008年11月19日，发布《关于修订拉莫三嗪片说明书的通知》-为控制拉莫三嗪片的使用风险，保证患者用药安全，国家局决定对该产品说明书进行修订，在说明书〔注意事项〕项下增加相关内容：•自杀风险：….立项关注-药物背景调研•修订多巴胺受体激动剂制剂说明书SFDA2009年1月24日发布《关于修订多巴胺受体激动剂制剂说明书的通知》，修改如下：在左旋多巴（包括含有左旋多巴的复方制剂）、溴隐亭、α-二氢麦角隐亭、吡贝地尔和普拉克索制剂的说明书〔不良反应〕项下增加“国外已有患者使用多巴胺受体激动剂类药品治疗帕金森病后出现病理性赌博、性欲增高和性欲亢进的病例报告，尤其在高剂量时，在降低治疗剂量或停药后一般可逆转。”立项关注-立项论证•新药研究是一项系统工程-试验方案设计的关联与其他学科密切相关-临床目标-疾病特点-用药人群-用药周期-用药顺应性…新药研发失败原因分析•2007年10月，将吸入性胰岛素类产品Exubera撤市-顺应性:肺功能测试-肺癌风险-市场引发的后续研发思考•新的吸入性胰岛素产品Afrezza(不需测试，不增加肺癌风险)能否获得FDA批准?是否优于Exubera?关注-新药立项论证临床病例选择的难易程度疾病周期与药物特点关系制定评价指标的难易程度新药临床研究的风险环节•立题依据：A药胃肠道不良反应(发生率?)B药减少胃肠道不良反应•问题：B药说明书：无胃肠道保护作用B药新适应证申报:胃肠道保护作用？评估•复方研究最好在单方确定其药效后再申报•二次申报:补充资料的说服力?例确定临床目标（在筛选基础上）•适应证—正确的疾病名称—治疗、预防、辅助治疗•发病特点：短期、自限性、反复发作…•常规治疗：手术、药物、联合•观察指标：终点指标/替代指标•使用人群：正常、病人、儿童、孕妇立项关注-新药立项论证•了解当前疾病治疗方案-疾病常规疗法：手术治疗、局部治疗、全身治疗目前常规治疗方案：如抗HIV、TB联合用药？-抗微生物药物:耐药菌问题-疾病特点:短/长期、反复发作、季节性特点等疾病分类-脑中风的分类、分期、分型中医证候的界定等-与评价相关的临床关键指标终点指标、中期指标终点指标：组织学、病毒学、生物化学等死亡、生命周期创新药慢性丙型病毒性肝炎目前推荐:干扰素+利巴韦林治疗6～12个月资料:无本品与丙肝标准治疗联合用药试验无联合用药的耐受性试验无药代相互作用的试验例XXX栓（A药杀精子+B消毒防腐剂）预治艾滋病（杀灭阴道内精子和艾滋病病毒）•药效体内试验-抗艾滋病毒？目前治则：-预防原则：避孕套-治疗：口服抗病毒药等•A药对阴道上皮细胞有损伤•B药对阴道正常菌群有非特异性杀灭作用，WHO证明该损伤可增加HIV的感染及发病，有害无益结论：与目前提倡的预、治原则相悖社会问题：对艾滋病预防的担忧？例确定临床目标（在筛选基础上）确定用药人群•不同人群：成人、儿童、孕妇、老人•了解病理/生理特点确定动物选择范围和指标•年龄段：老年用药（老龄动物）•孕妇用药（怀孕动物）•儿童用药（幼年动物？）•性别：女性/男性用药（单一性别动物）功能主治：活血行滞，理气止痛。用于气滞血瘀型原发性痛经•动物：雄性动物•急毒：制剂给药，未达最大给药量•长毒：多项指标异常，且呈量效关系结论：补做提取物急毒试验补做雌性犬长毒？例适应证：治疗骨质疏松症•无单一动物能重复所有人类骨质疏松症的特点通常要求≥2种动物模型-去卵巢大鼠模型-非啮齿动物模型（即较大具骨骼重建的种属）有证据表明狗可能不是好的模型•指标：骨吸收及形成的生化指标骨结构的组织形态分析骨密度测量和骨强度的生物力学测试对2种长骨（股骨和胫骨）及腰椎体进行组织形态学、密度和生物力学分析例三、药理毒理研究与问题分析药理毒理研究主要内容的问题分析关注药理毒理研究重要环节•能否进入临床研究的关键环节•临床前研究预测临床的可能性-提高体外与体内试验的相关性-提高动物与人体试验的相关性通过动物试验，尽可能降低临床