他汀治疗的常见问题

他汀治疗的常见问题四川大学华西医院心内科张庆他汀治疗常见问题长期使用他汀我们担心什么？•肝脏损害？•肌肉损害？LDL-C达标后能否停药/减量？基线LDL-C水平不高，能否用他汀？长期使用会否降得太低？众多的降脂方案如何取舍？（非他汀类，其他他汀）剂量依赖性绝大多数转氨酶升高3xULN多见于开始治疗/增大剂量的头3个月内,一过性增高常见绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系（1/100万，普通人群发生率）肝衰竭与特异体质有关，有报道他汀可引起遗传易感个体的肝脏自身免疫攻击他汀诱导的肝酶异常的特点及发生率转氨酶升高水平发生率1-3xULN20%3xULN1%（常规剂量他汀治疗）2%-3%（大剂量他汀治疗）ALT5xULN0.5%ALT9xULN0.2%他汀引起肝酶升高的发生率AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C.AmJCardiol2006;97[suppl]:44C–51C.澄清:孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害没有伴随胆红素水平增高的单纯转氨酶水平增高与有临床或组织学证据的急性或慢性肝损害无关AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C他汀安全性再添新证已有肝脏疾患的人群，他汀治疗并未增加肝损风险他汀治疗肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者的证据显示，这些患者能从他汀治疗中获益，同时未增加不良事件风险。因此，基于上述证据，这些人群无需停用他汀。OnofreiMD,etal.Pharmacotherapy.2008Apr;28(4):522-9他汀相关肝酶异常的转归及处理他汀相关肝酶异常肝酶明显升高（3倍）减量或停药,观察（鉴别：酒，脂肪肝，肝炎，其他药物），多为一过性。特别是治疗初期肝酶轻度升高（3倍），无症状，不需调整剂量，70%可自行下降。（过度焦虑患者减量观察？）继续治疗并监测中肝酶持续进行性增高(3倍)，考虑停药观察，排查原因即使减量或停药，肝酶明显升高伴有症状，黄疸，胆红素升高，停药转消化科处理使用保肝药可能有益？临床表现比指标更重要？立普妥®安全可靠LDL-C降低百分比(%)03年12月份更新的数据库0.00.51.01.52.02.53.0203040506070ALT3×ULN的患者百分比氟伐他汀(20-80mg)洛伐他汀(20-80mg)辛伐他汀(40-80mg)立普妥®(10-80mg)JacobsonTA.AmJCardiol.2006;97:44C-51CALT升高和LDL-C降低之间的关系立普妥(晶体型阿托伐他汀钙)引起转氨酶持续升高3×ULN发生率低00.40.81.21.620.280.130.120.40.89安慰剂10mg20mg40mg80mg立普妥(晶体型阿托伐他汀钙)转氨酶升高3×ULN的患者百分比(%)NewmanCB,etal.AmJCardiol2003;92:670–676MIRACL：大剂量阿托伐他汀用于ACS人群，无论年龄，肝脏安全性良好肝酶升高发生率总结：AndersG.Olsson,etal.AmJCardiol2006online患者65岁患者≥65岁阿托伐他汀（n=689)安慰剂（n=725)阿托伐他汀（n=849）安慰剂（n=823）ALT≥3倍正常上限3.3%0.2%3.2%0.5%AST≥3倍正常上限2.7%0.0%2.2%0.5%他汀治疗常见问题长期使用他汀我们担心什么？•肝脏损害？•肌肉损害？LDL-C达标后能否停药/减量？基线LDL-C水平不高，能否用他汀？长期使用会否降得太低？众多的降脂方案如何取舍？（非他汀类，其他他汀）肌酶升高预防与处理不一定要测定基线CK，肌病易感性患者强烈推荐基线CK测定若患者肌肉症状不可耐受，不管CK水平如何，应停用他汀。症状消失，可重新使用原有或不同的他汀以及同一剂量或较低剂量若症状可以耐受，CK正常或轻度升高(＜5ULN)，可继续他汀治疗(维持原剂量或减量)。如CK中度或明显升高，则停用他汀发生横纹肌溶解患者（10ULN），应停止他汀治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况他汀治疗常见问题长期使用他汀我们担心什么？•脑出血？•肝脏损害？•肌肉损害？LDL-C达标后能否停药/减量？基线LDL-C水平不高，能否用他汀？长期使用会否降得太低？众多的降脂方案如何取舍？（非他汀类，其他他汀）泡沫细胞脂纹中期损伤粥样硬化纤维斑块复合性病变/破裂10岁开始30岁开始40岁开始脂质沉积为主平滑肌细胞和胶原血栓出血粪胆汁酸和中性固醇类(~700mg/天)胆汁胆固醇(~1000mg/天)吸收(~700mg/天)肝脏合成*(~800mg/天)肠(1300–1700mg/天)饮食胆固醇(~300–700mg/天)肝外组织占2/3占1/3胆固醇合成与吸收持续终生动脉粥样硬化自幼年开始并持续进展LDL-C达标后能否停药/减量停用他汀LDL-C会升高•胆固醇70%是内源性合成的•他汀抑制HMG-CoA还原酶活性，胆固醇合成减少•停用他汀，胆固醇将继续合成，LDL-C水平升高他汀:HMG-CoA还原酶抑制剂胆固醇HMG-CoA甲羟戊酸(胆固醇前体)××HMG-CoA还原酶+动脉粥样硬化是长期系统性疾病他汀不仅仅是降脂药更是抗动脉粥样硬化药物也是卒中预防的药物他汀需要长期应用58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）显示：LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多LawMR.BMJ,2003;326:142358项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）显示：LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多他汀长期使用，持续获益他汀治疗常见问题长期使用他汀我们担心什么？•脑出血？•肝脏损害？•肌肉损害？LDL-C达标后能否停药/减量？LDL-C基线水平不高，是否需用他汀？长期使用会否降得太低？众多他汀要如何取舍？他汀大型临床实验结论他汀治疗安全，并显著降低心血管危险他汀降低心血管危险的程度：1）取决于基础心血管危险程度；2）取决于他汀治疗获得的LDL-C降低的幅度；3）不取决于（independentof）治疗前的LDL-C水平摘自O.FaergemanEHJ2004Circulation.2007;116:613-618.即使LDL-C40mg/dL的患者，应用他汀也可改善生存率基线LDL-C（mg/dL）1210864040-4950-59P=0.24P=0.08420年死亡率(%)对照组他汀P=0.03因素调整后，HR,0.51;95%CI,0.33to0.79他汀会否将LDL-C降得太低？低了有危害吗？无论选择何种他汀，何种剂量，一般服用一月后即达到稳态，维持原剂量长期使用不会再进一步降低；LDL受体的内稳态调节机制可以很有效地保持细胞内胆固醇水平，降低血脂不会明显降低细胞内脂，即使血LDL-C仅10mg/dl大多数哺乳动物LDL-C40mg/dl，强化他汀治疗后LDL-C一般40mg/dl患家族性低β脂蛋白血症的病人LDL-C可终身15mg/dl，但发育正常，而且长寿用他汀不论LDL-C降得多低，都会获益他汀用多久？Thelonger，thebetter！2007WHO心血管疾病预防指南他汀治疗常见问题长期使用他汀我们担心什么？•脑出血？•肝脏损害？•肌肉损害？LDL-C达标后能否停药/减量？基线LDL-C水平不高，能否用他汀？长期使用会否降得太低？众多他汀要如何取舍？面临庞杂的学术信息：如何正确评价他汀疗效，合理选用他汀？瑞舒伐他汀5mg＝阿托伐他汀10mg＝辛伐他汀40mg＝洛伐他汀40mg＝普伐他汀80mg＝氟伐他汀80mg＝相同临床获益LDL-C降低幅度相同＝临床获益相同2005年来自荷兰临床实践数据的回顾性分析：阿托伐他汀比其他他汀,能更显著降低心血管事件ASPCFDieleman,CurrentMedicalResearchandOpinion,2005:1461-1468A阿托伐他汀(10mg)S辛伐他汀(20mg)P普伐他汀(40mg)F氟伐他汀(40mg)C西立伐他汀(0.2mg)累积无事件比率治疗时间（天）073阿托伐他汀vs其它他汀RR0.70（95%CI0.55-0.96)1462192923654385115846577300.860.880.900.920.940.960.981.00AtoZMIRACLPROVEIT治疗辛伐(40mg,80mg)vs安慰剂+辛伐20mg阿托伐他汀80mgvs安慰剂阿托伐他汀80mgvs普伐40mg随机患者数449730864162LDL-C降低mmol/L(mg/dl)早期*晚期1.61(62)0.41(15)1.63(63)0.85(33)0.73(28)CRP降低(%)173438事件降低(%)早期*0*16*18†晚期‡11(无显著差异)16AdaptedfromNissenSE.JAMA.2004;292:1365-1367*随机分组后120天†随机分组后90天‡试验结束—AtoZ和PROVEIT中随访时间均为24个月mmol/L=mg/dLx.0259随机对照研究也证实：降低相同LDL-C，阿托伐他汀比辛伐他汀更早、更多降低ACS患者心血管事件CORONA：研究设计NEnglJMed2007;357随机、双盲、安慰剂对照研究入选患者(n=5011)•年龄≥60岁•由缺血性病因所致的慢性症状性收缩性心力衰竭•射血分数≤0.40（NYHAⅢ和Ⅳ级）或≤0.35（NYHA分级Ⅱ级）随机分组2-4周安慰剂单盲治疗评价顺应性瑞舒伐他汀10mg/d（n=2514）安慰剂（n=2497）随访36个月主要终点：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中次要终点：全因死亡、任何冠脉事件、心血管死亡和住院06241218363001052015302535P=0.12（％）患者安慰剂瑞舒伐他汀月2007年CORONA研究曾以失败告终：瑞舒伐他汀未能显著减少患者主要终点事件NEnglJMed2007;3578%主要终点：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中NEnglJMedonline同期发表评论讨论CORONA研究血脂水平显著改善•LDL-C↓44%•HDL-C↑2mg/dL（变化百分比）终点事件无显著获益X可能原因：•入选人群老年高危•这些患者得到了充分治疗•他汀对心衰的影响可能有更复杂的机制FrederickA.etal.nengljmed10.1056/NEJMe0707221以上研究给我们的启示：■临床实践中，即使LDL-C降低幅度相同，不同他汀的心血管获益仍有显著差异。■不能根据LDL-C降幅，简单推断他汀的疗效等式瑞舒伐他汀5mg＝阿托伐他汀10mg＝辛伐他汀40mg＝洛伐他汀40mg＝普伐他汀80mg＝氟伐他汀80mg＝相同临床获益■除LDL-C外，可能尚有其它机制影响他汀的临床获益立普妥，降脂强效，安全可靠头对头研究中LDL-C降低幅度50%•无剂量相关的肌肉副作用；•临床应用中与华法令无药物相互作用；•肾功能不全患者无需调整剂量；•以下情况无剂量受限：维拉帕米、胺碘酮、红霉素和吉非贝齐√√√√√×××××××1.PrescribinginformationforCrestor2.PrescribinginformationforVytorin3.PrescribinginformationforZocor阿托伐他汀CURVESNASDACPediatricsStudy降脂疗效临床终点替代终点非心血管亚组分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1*GREACE*PROVEIT*ASAPBELLESESTABLISHGAINREVERSALSAGETREADMILLVascularBasisARBITER*ADCLTBON