小细胞肺癌一线化疗

小细胞肺癌的一线化疗First-linechemotherapyforsmallcelllungcancer(SCLC)2内容提要•概述•流行病学•发病机制•临床表现•分期•治疗3概述•小细胞肺癌（SmallCellLungCancer，SCLC）约占肺癌的15%–恶性程度高–倍增时间短–转移早且广泛–对化疗、放疗敏感且初治缓解率高–极易发生继发性耐药且容易复发4流行病学SCLC发生率1986年：17%2002年：13%2002年：50%1973年：28%女性SCLC发生率Thesurveillance,epidemiologic,andendresultsdatabase(UnitedStates,1970to2006)5发病机制•SCLC的分子发病机制研究剧多–染色体异常•多个染色体位点基因缺失，这些位点是一系列抑癌基因的基因座•超过98%的SCLC存在端粒酶RNA亚基与端粒酶活性的上调–抑癌基因异常•约90%的SCLC中存在p53失活性突变，40%-70%的SCLC中存在异常p53蛋白表达•在超过90%的SCLC患者可见Rb的完全缺失或者突变–无受体癌基因•75%-95%的SCLC中存在Bcl-2的上调•18%-31%的SCLC中可见MYC的激活–信号通路•磷酸次黄嘌呤核苷酸3-激酶/AKT/mTOR途径–受体酪氨酸激酶和生长因子–细胞内分子伴侣–细胞表面标志物–进化通路……6临床表现•小细胞肺癌早期可无症状，诊断时最常见的症状为乏力（80%）、咳嗽（70%）、气短（60%）、体重下降（55%）、疼痛（40-50%）、咯血（25%）。–由原发肿瘤引起的症状和体征•咳嗽、咯血、胸闷、气短–肿瘤在胸腔内扩展所致的症状和体征•胸痛、上腔静脉综合征、咽下困难、呛咳、声音嘶哑、霍纳综合征、肺部感染–肿瘤肺外转移引起的症状体征•转移至淋巴结、胸膜、骨、脑、心包、肾上腺及肝脏等–肿瘤肺外表现及全身症状•类癌综合征、癌肿伴肌无力综合征、抗利尿激素分泌不当综合征、肥大性肺性骨关节病、库欣综合征7分期SCLC分期系统ByVALSGSCLC广泛期(ExtensiveStage，ES):肿瘤超出局限期范围(2/3)局限期(LimitedStage，LS):肿瘤局限于一侧胸腔且能被纳入一个放射治疗野(1/3)•美国退伍军人医院肺癌研究小组(Veterans’AffairsLungStudyGroup，VALSG)制定的SCLC分期系统•国际肺癌研究协会(InternationalAssociationfortheStudyofLungCancer，IASLC)制定的TNM分期系统(T:PrimaryTumor,N:RegionalLymphNodes,M:DistantMetastasis)8910治疗综合治疗放射治疗手术治疗化学治疗手术治疗StageⅠ(＜5%)标准分级评估后考虑手术治疗StageⅣ必要时手术，旨在缓解症状、支撑气道及减轻瘤负荷放射治疗适用于各期SCLC的治疗与化疗联合用于SCLC根治性及姑息性治疗化学治疗LS-SCLC--------RR:80%-90%；CR:50%-60%;MSD:14-20M.ES-SCLC--------RR:60%-80%；CR:15%-20%;MSD:8-13M.RR:responserates;CR:completeresponses;MSD:mediansurvivaldurations11活性化疗药物顺铂、卡铂依托泊苷、替尼泊苷、伊立替康、拓扑替康异环磷酰胺、磷酰胺多柔比星、表柔比星、氨柔比星紫杉醇，多西他赛，长春新碱铂化合物类拓扑异构酶抑制剂烷化剂类抗生素类抗微管类以下化疗药物对于SCLC有很强的活性12一线化疗Platinum-basedcombinations——CisplatinplusEtoposide13一线化疗Platinum-basedcombinations——CisplatinplusEtoposide14一线化疗Platinum-basedcombinations——CarboplatinplusEtoposide15一线化疗Platinum-basedcombinations——CarboplatinplusEtoposide16一线化疗FromNCCNGuidelinesForSCLCVersion2.2013PlatinumplusEtoposideCisplatinplusEtoposide•LS-SCLC•ES-SCLCNCCN推荐SCLC一线化疗方案CarboplatinplusEtoposide•LS-SCLC•ES-SCLC17一线化疗CisplatinversuscarboplatinLS-SCLC：CisplatinplusEtoposideHigherResponseRate美国临床医师ES-SCLC：CarboplatinplusEtoposideBettertoxicityprofileOverallResponseRateCisplatinv.s.carboplatin随机临床研究(35样本，1项)：64%v.s.50%随机临床研究(大样本，4项)：67%v.s.66%18一线化疗CisplatinCarboplatin•胃肠道副反应：恶心、呕吐•血液系统副反应：骨髓抑制•肾功能损伤•听力损伤10%to30%•大剂量使用时需水化和利尿，病患顺应性低Cisplatinversuscarboplatin——Toxicity•胃肠道副反应较轻•肾毒性较低•无需水化和利尿，病患顺应性高•血液副反应较多：贫血、白细胞减少、嗜中性白血球减少症、血小板减少，但出血及其并发症较少见19一线化疗PlatinumplusCamptothecinregimensforES-SCLCEtoposideversusIrenotecanDrugDoseRouteGivenondaysCycles(days×cycles)Mediansurvival(months)CisplatinEtoposide80mg/m2100mg/m2IVIV11,2,321×49.4CisplatinIrenotecan60mg/m260mg/m2IVIV11,8,1528×412.8CarboplatinEtoposideAUC4120mg/m2IVPO11~521×47.1CarboplatinIrenotecanAUC4175mg/m2IVIV1121×48.5•三项大样本的随机临床研究(非日本)均没有得到Irenotecan疗效优于Etoposide的结果•Carboplatin剂量为AUC5且Etoposide给药途径为IV的随机临床研究亦没有得到Irenotecan疗效优于Etoposide的结果•3/4级嗜中性白血球减少症：Etoposidev.s.Irenotecan92%v.s.65%•3/4级腹泻：Etoposidev.s.Irenotecan0v.s.17%20一线化疗DrugDoseRouteGivenondaysCycles(days×cycles)Mediansurvival(months)CisplatinEtoposide100mg/m2100mg/m2IVIV11,2,321×410.1CisplatinEpirubicin100mg/m2100mg/m2IVIV1121×410.9CisplatinplusEpirubicinregimenforLS-SCLC&ES-SCLCEtoposideversusEpirubicin•血液毒性(3~4级嗜中性白血球减少症)：Etoposidev.s.Epirubicin57%v.s.42%•每周期仅进行1天化疗，病人顺应性提高21一线化疗PaclitaxelplusPEIfosfamideplusPECyclophosphamide&EpirubicinplusPE•LS-SCLC：无直接比较PaclitaxelplusPE和PE的随机临床研究•ES-SCLC：PaclitaxelplusPE和PE疗效无明显差异ThreeorFourDrugsCombinations•一项随机临床研究(171样本)证明IfosfamideplusPE疗效优于PE•另一项小样本研究未得到相同结论•Mediansurvival(months)：PEv.s.fourdrugs9.3v.s.10.5•ResponseRate:PEv.s.fourdrugs61%v.s.77%PE:PlatinumplusEtoposideRegimen22特殊人群（老年患者）用药23特殊人群（老年患者）用药24主要参考文献1.AnthonyElias.Pathobiologyandstagingofsmallcellcarcinomaofthelung.UpToDateOct2012.Availableat:2.KarenKelly.First-linechemotherapyforsmallcelllungcancer.UpToDateOct2012.Availableat:3.OkamotoH,WatanabeK,KunikaneH,etal.RandomizedphaseIIItrialofcarboplatin(C)plusetoposide(E)vs.splitdosesofcisplatin(P)plusetoposide(E)inelderlyorpoor-riskpatientswithextensivediseasesmallcelllungcancer(abstract#7010).JClinOncol2005感谢聆听！26增进化疗疗效方法•交替或序贯使用互不交叉耐药之联合化疗方案•增加化疗剂量强度•化疗周期调整