妊娠期、哺乳期用药安全

中山大学孙逸仙纪念医院伍俊妍妊娠期、哺乳期用药安全博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进妊娠期用药安全博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进沙利度胺的早期应用镇静催眠妊娠反应“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”“孕妇的理想选择”195319561957196019611962196419911994199519981999博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进利巴韦林&“病毒唑”• 国内说明书适应证：用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎，皮肤疱疹病毒感染。•在美国仅两种剂型，雾化剂型FDA只批准它用于治疗呼吸道合胞病毒引起的重度下呼吸道感染，尤其是早产儿、有肺部基础疾病的住院病人的感染，口服剂型FDA只批准它与干扰素联合使用治疗慢性丙型肝炎。•FDA严重的黑框警告    第一条就是：对胎儿有致畸性！即使接触低至1%的治疗剂量也会产生明显的致使胎儿畸形的可能性。育龄女性及其性伴侣应该在使用这个药的6个月内避免怀孕，怀孕中的医务人员也应避免为病人操作利巴韦林的雾化吸入。妊娠期生理博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进内容•药物对孕妇的影响•药物对胎儿的影响•妊娠期常见用药注意事项博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进药代动力学•吸收•分布•代谢•排泄博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进弱酸性药物↓弱碱性药物↑tmax↑吸收↓妊娠期药物的吸收Ø胃酸减少Ø胃肠运动减慢Ø早孕反应：妊娠呕吐调整给药剂量、时机口服分子量小（1000以下）、脂溶性大、非离子型药物易吸收博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进吸收↑妊娠期药物的吸收Ø皮肤血流量↑Ø细胞外水量↑Ø皮下脂肪组织量↑调整给药剂量透皮吸收剂博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进下肢血流回流不畅妊娠期药物的吸收皮下注射吸收↓肌肉注射吸收↓需快速起效应采用静脉注射注射剂博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进Vd↑血药浓度↓结合位点↓游离药物浓度↑Ø血容量增加35～45%Ø脂肪增加25%Ø白蛋白下降30%左右Ø激素分泌↑妊娠期药物的分布调整给药剂量博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进Ø肝药酶活性变化较大妊娠期药物的代谢药物间相互作用更复杂尽可能减少联合用药Ø3A4、2D6、2C19↓（如：苯妥英钠活性↑）Ø1A2↑博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进GFR↑50%胆汁郁积↑Ø心搏出量↑Ø肾血流量↑35%Ø雌激素水平↑妊娠期药物的排泄Ø晚期和妊高症患者肾血流量减少，药物排泄减慢减少，容易在体内蓄积。博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进内容•药物对孕妇的影响•药物对胎儿的影响•妊娠期常见用药注意事项博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进药代动力学•吸收•分布•代谢•排泄博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进药物的囊胚转运Ø胎盘形成前，药物多半通过简单扩散渗入输卵管和宫腔——扩散进入受精卵Ø药物对囊胚的影响：“全”或“无”。博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进药物通过胎盘的影响因素Ø有效膜面积Ø胎盘厚度Ø胎盘血流量Ø胎盘生物转化（代谢）活性随胎儿发育，有效膜面积↑早期厚度早期厚度较较大，大，药药物通物通过时间过时间延延长长，但晚期厚度，但晚期厚度仅为仅为早期早期10%10%影响子影响子宫宫--胎胎盘盘、胎、胎盘盘--胎儿循胎儿循环环血流量的因素可改血流量的因素可改变药变药物的物的转转运运胎胎盘盘中有中有细细胞色素胞色素P450P450酶酶等等酶酶（（肾肾上腺素、上腺素、组组胺、雌激素、胰胺、雌激素、胰岛岛素素等可等可经经胎胎盘盘代代谢谢））胎盘因素博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进药物通过胎盘的影响因素Ø药物的脂溶性Ø药物的离解程度Ø药物分子的大小Ø与蛋白的结合力脂溶性高易通过离子化程度低渗透快分子量小易通过胎盘（1000）结合力与通过的药量成反比药物因素博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进药物通过胎盘的影响因素Ø孕期白蛋白下降Ø游离药物上升药物结合力↓穿过胎盘↑母体因素博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进胎儿吸收药物的其它途径Ø药物羊膜胎儿皮肤胎体Ø妊娠第12-15周，胎儿开始吞饮羊水，羊水中药物可进入消化道被吸收羊膜腔内注药亦为胎儿给药途径之一羊水博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进药物在胎儿体内的分布Ø胎儿在不同胎龄血供不同导致不同组织的药物浓度随胎龄而有差别Ø胎儿蛋白结合力低（游离药物浓度为成人的112-214倍Ø一种药物和蛋白结合后可阻碍其它药物或体内内源性物质（如胆红素）与蛋白结合，如磺胺导致的黄疸（游离胆红素增加）博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进药物在胎盘及胎儿体内的代谢Ø胎盘有药物代谢活性（P450），但代谢不及胎儿肝脏Ø利用胎盘对不同药物的代谢活性，可针对治疗目标（母体或胎儿）而选择不同的药物Ø胎儿肝脏线粒体酶系统功能低，分解药物的酶系统仅为成人1%博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进药物胎儿体内的排泄Ø肾脏发育不全，肾小球率过滤低，排泄缓慢Ø药物半衰期延长，容易引起药物蓄积中毒Ø存在羊水-肠-肝循环，或通过脐动脉再回到母体博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进胎儿各器官在什么时候发育博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进药物对妊娠的影响受精后1-2周受精后3-8周受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)孕16周以后“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最易受药物影响，发生严重畸形。仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形（腭和生殖器）。主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。药物博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进孕妇问诊要点•末次月经时间•经期长度几天（月经持续几天）•周期长度几天（两次月经开始日大概间隔多久）•以末次月经时间计算，同房日期是哪一天•用药是哪一天？持续用药几天？剂量如何博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进药物对胎儿危害的分类标准美国FDA于1979年开始，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。。博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进A：在有对照组的早期妊娠妇女中未显示对胎儿有危险(并在中、晚期妊娠中亦无危险的证据)，可能对胎儿的伤害极小。Ø正常范围剂量的维生素A、维生素D，叶酸、左甲状腺素钠、氯化钾等；Ø大剂量的维生素A，如每日剂量2万IU即可致畸，而成为X级药物；Ø维生素D、维生素E、维生素B1如剂量超过美国的每日推荐摄入量则为C级。药物对胎儿危害的分类标准博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进药物对胎儿危害的分类标准•B：在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组；或对动物生殖试验显示有副反应，但在早孕妇女的对照组中并不能肯定其副反应(中、晚期无危险证据)。Ø大部分β内酰胺类、大环内酯类抗菌药物属于此类药物；Ø甲硝唑、乙胺丁醇、对乙酰氨基酚、胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、苯海拉明、地氯雷他定、氯苯那敏、孟鲁司特钠、氯吡格雷、乙酰半胱氨酸、雷尼替丁、奥美拉唑、兰索拉唑、硫糖铝、甲氧氯普胺等。博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进药物对胎儿危害的分类标准C：在动物的研究中证实对胎儿有副反应(致畸或使胚胎致死或其他)，但在妇女中无对照组或在妇女和动物研究中无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。属于此类的药物有喹诺酮类、克拉霉素、万古霉素、吡嗪酰胺、维生素B12、别嘌醇、奋乃静、格列吡嗪、格列美脲、那格列奈、罗格列酮、氨氯地平、地尔硫卓、维拉帕米等。博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进药物对胎儿危害的分类标准D：对人类胎儿的危险有肯定的证据，但对孕妇疾病肯定有利。(对生命垂危或疾病严重而无法应用较安全的药物或药物无效时可用)。属于此类的药物有氨基糖苷类、四环素类、伏立康唑、替加环素、秋水仙碱、碳酸锂、苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸钠、丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等。（妊娠早期PTU，3个月后MMI，治疗目标FT4正常上限）博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进X：动物或人的研究中证实可使胎儿异常，且该药物应用，危险明显地大于任何有益之处。该药禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。大部分雄激素、孕激素、雌激素及促性腺激素属于此类药物，另外还有利巴韦林、沙利度胺、甲氨蝶呤、丝裂霉素、戈舍瑞林、曲普瑞林、比卡鲁胺、阿托伐他汀钙、前列地尔、华法林钠、米非司酮、米索前列醇、维A酸、异维A酸、来氟米特、艾司唑仑、二氢麦角碱等。药物对胎儿危害的分类标准博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进由2014年12月，美国食品及药物管理局（FDA）发布了一项指导草案，意在彻底改变妊娠及哺乳期药物治疗的药物标签。ABCDX分类系统过于简化，对药物的风险评定过于简单，且可能造成混淆，无法有效且完整涵括妊娠、生产、授乳各时期的药物风险变化，且无法指出对于女性与男性生殖系统潜在的风险。因此美国FDA决定扬弃旧式的「怀孕分级」系统，制定新式的「怀孕与哺乳期标示规则」(PregnancyandLactationLabelingRule,PLLR)，并以格式化的文字说明，取代简化的字母分类系统。美国采用新的标识规则博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进新式的PLLR标示法包括三个小节(subsections)的具体内容：妊娠期、哺乳期、对女性和男性生殖系统影响。每个小节都会有风险概要、支持性数据的讨论，与协助医护人员开立处方与咨询决策的相关信息，如果缺乏可指引决策的数据，则须加以说明。新系统有何不同博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进内容•药物对孕妇的影响•药物对胎儿的影响•妊娠期常见用药注意事项博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进妊娠期常见合并症用药博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进糖皮质激素•强的松Ø强的松三个月内是D级，以后C级，大部分被胎盘11-β脱氢酶灭活，10mg为通用的安全剂量ØSLE小剂量为10-20mg;中剂量30-50mg;大剂量60-65mg•地塞米松Ø三个月内是D级，以后C级Ø不被11-β脱氢酶灭活，透过胎盘，促进胎儿肺泡成熟预防早产儿胎儿窘迫综合征•布地奈德：唯一一个B级的吸入型皮质激素博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进44β-β-内内酰酰胺胺类类Ø青霉素类抗生素都属于B类药物，在妊娠期使用较为安全Ø头孢菌素类除拉氧头孢被列入FDA的C类外，大部分头孢菌素属于B类，妊娠期可用大大环环类酯类类酯类Ø红霉素极少通过胎盘，用于治疗妊娠期支原体感染可安全使用克林克林霉素霉素类类Ø孕妇也可安全应用Ø广泛用于需氧菌和厌氧菌的混合感染抗菌药物博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进45氨基氨基糖苷糖苷类类Ø除庆大霉素分为C类外，其他均属于D类Ø对胎儿的影响主要是对第八对脑神经的毒性和肾毒性Ø慎用四四环环素素类类喹诺喹诺酮类酮类Ø多属C类Ø在未成年动物可发生负重关节的关节病Ø避免用于妊娠期妇女及婴幼儿Ø为FDA分类的D类，四环素外用为B级Ø乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓Ø整个孕期禁用慎用或禁用抗菌药物博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进Ø胰岛素为B类药，安全性大，不能通过胎盘，动物试验无致畸作用，有妊娠期适应证，是目前最常用的降血糖药Ø二甲双胍为B类药，但没有妊娠期适应证Ø第二代磺酰脲类口服降血糖药孕妇禁用——甲苯磺丁脲有致畸作用的报道Ø苯乙双胍可使新生儿黄疸加重（D类）降血糖药物降血糖药物博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进妊娠期甲亢用药•坚持选择药物治疗的患者，妊娠1-3个月首选小剂量丙硫氧嘧啶，4-10个月首选甲巯咪唑（为了避免为丙硫氧嘧啶的肝脏毒性发生），可以等效剂 量转换，丙硫氧嘧啶 与 甲巯咪唑 的转换等效剂量比是10:1到15:1    ( 即 PTU 100mg=MMI 7.5~10 mg)•妊娠期间监测甲亢的控制指标首选血清 FT4｡ 控制的目标是使血清FT4 接近或者轻度高于参考值的上限。•妊娠期间监测频率,FT4 和TSH 应当每 2~6 周监测 1 次博爱博爱崇德崇德求精求精奋进奋进甲流咪唑修改说明书•CFDA2018【孕妇及哺乳期妇女用药】一般而言，妊娠会对甲状腺功能亢进产生积极效应。然而，妊娠期间，特别是在妊娠的第1个月，通常需要对甲状腺功能亢进进行治疗