胰岛素的分类及临床应用

胰岛素的分类及临床应用内分泌科cxqMainContents胰岛素历史胰岛素治疗目的胰岛素种类2型糖尿病患者的胰岛素治疗策略Banting和Best与去除胰腺后注射胰岛素而存活的狗1921年加拿大科学家Banting、Best、MacLeod和Collip发现并提纯胰岛素，并因此于1923年获诺贝尔奖1921年胰岛素的发现1920s1930s1940s1960s1970s1990s2000s发现胰岛素并成功用于治疗1型糖尿病鱼精蛋白（锌）胰岛素的引入低精蛋白胰岛素（NPH）引入至今第一个化学合成人胰岛素胰岛素泵的应用；1978：重组人胰岛素1996年第一个胰岛素类似物：赖脯胰岛素2000年第一个长效胰岛素：甘精胰岛素非注射性胰岛素胰岛素的发展MainContents胰岛素历史胰岛素治疗目的胰岛素种类2型糖尿病患者的胰岛素治疗策略胰岛素治疗目的7国内胰岛素治疗现状仅胰岛素治疗胰岛素+口服药仅口服药治疗半数以上的2型糖尿病者仅用口服药物治疗其中HbA1c7.5的患者中仍有约40%未使用胰岛素治疗PanCY,YangWY,JiaWP,etal.CurrMedResOpin,2009,25:39-45杨军，李俊.中国内分泌代谢杂志.2013,29(5)胰岛素起始治疗较晚起始胰岛素治疗时患者的平均HbA1c水平高胰岛素治疗前糖尿病平均病程长使用胰岛素的障碍肥胖•病人体重增加患者认为•注射胰岛素说明疾病加重-‘末路'医生认为•胰岛素仅是针对某些特殊人群•对顺应性差的病人是一种“威胁”多次注射老年患者影响生活•按时进餐使用胰岛素会上瘾“控制良好”•医生不愿换药OAD的选择增多•胰岛素增敏剂注射•患者恐惧注射•宁愿选择OAD低血糖的危险Insulinisaremedyprimarilyforthewiseandnotforthefoolish,betheypatientsordoctors.Everyoneknowsitrequiresbrainstolivelongwithdiabetes,buttouseinsulinsuccessfullyrequiresmorebrains.胰岛素是给智者准备的，无论你是医生还是患者。每个人都知道，延长糖尿病患者的生命是需要智慧的，但如何能成功的使用胰岛素，我们需要动更多的脑筋。ElliottProctorJoslin胰岛素是给智者准备的……UKPDS研究显示胰岛素强化治疗明显降低糖尿病并发症风险*p0.0001versusbaseline;**p=0.035UKPDS35.BMJ2000;321(7258):405-12MainContents胰岛素历史胰岛素治疗目的胰岛素种类2型糖尿病患者的胰岛素治疗策略胰岛素的合成与分泌ß细胞最初生成胰岛素原，后经分泌小泡运送到细胞膜，由胞吐作用经细胞膜释放入血。释放过程中脱去一段C肽，形成A、B链结构的胰岛素。血液中内生胰岛素和C肽的比例是对等的。胰岛素原C肽B链A链C肽B链A链胰岛素分类——按来源分类飞速发展着的胰岛素技术猪/牛物胰岛素1921年速效胰岛素类似物基础胰岛素类似物预混胰岛素类似物1990s基因合成人胰岛素1980s动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物1代胰岛素2代胰岛素3代胰岛素时间胰岛素的结构胰岛素的两个肽链分别为21个氨基酸组成的A链和30个氨基酸组成的B链，氨基酸排列有种属差异。猪胰岛素与人胰岛素仅在B链第30位氨基酸上有所不同，牛胰岛素在A链上还有两个氨基酸不同。人胰岛素的一级结构动物胰岛素——以动物胰脏为原料提取胰岛素传统胰岛素---猪、牛胰脏提取，只经一步重结晶单峰胰岛素----凝胶过滤纯化单组分胰岛素---凝胶过滤、离子交换纯化淘汰•优点：价格便宜•缺点：产生免疫反应，行成抗原-抗体复合物,引起胰岛素作用下降。少数患者免疫反应较严重,可出现皮疹、发热,全身发痒,甚至血压下降、休克等半合成胰岛素----以猪胰岛素为原料，酶修饰后得到人胰岛素生物合成人胰岛素（现阶段临床最常使用的胰岛素）利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同。人胰岛素的结构胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素分子量为5734道尔顿A链21个氨基酸；B链30个氨基酸酸性，等电点为5.3人胰岛素应用的局限性正常人胰岛素分泌与1型糖尿病患者注射人胰岛素的比较Minutesafterthemeal起效时间缓慢，高峰延迟作用时间长迟发性低血糖风险增高6例健康受试者6例1型糖尿病患者在餐前5分钟给予人胰岛素注射（0.1U/Kg）AdaptedfromPampanelliSetal.DiabetesCare1995;18:1452-1459.餐后高血糖注射时间不方便低血糖危险增加超短效与超长效胰岛素类似物的蛋白质结构图1.人胰岛素B28脯氨酸(Pro)被天门冬氨酸(Asp)代替即诺和锐(Aspart)2.B28位脯氨酸和29位赖氨酸对换即优泌乐(Lispro)3.A21甘氨酸替换天门冬氨酸，B30位结合2个精氨酸即甘精胰岛素（glargine）4.B链氨基末端结合酰化脂肪酸后即地特胰岛素（detemir）胰岛素类似物的优点人胰岛素和胰岛素类似物比较——胰岛素解离CiszakEetal.Structure1995;3:615-622.人胰岛素10-3M10-3M10-5M10-8Mpeaktime2-4hourformulationcapillarymembrane赖脯胰岛素（优泌乐）10-3M10-3M10-3Mpeaktime1hourformulationtransientconcentrationconcentration=phenol=phenol速效的原因人胰岛素和胰岛素类似物比较——起效快慢及作用维持时间长效胰岛素类似物与NPH低血糖事件的比较DiabetesCare,Vol29,2006;1269-1274.35人胰岛素和胰岛素类似物比较——低血糖事件比较胰岛素分类——按起效快慢及作用维持时间不同分类胰岛素分类常用胰岛素制剂和作用特点中国2型糖尿病防治指南(2010年版)胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间短效胰岛素（甘舒霖R、诺和灵R、优泌林R）15-60min2-4h5-8h速效胰岛素类似物（诺和锐）10-15min1-2h4-6h速效胰岛素类似物（优泌乐）10-15min1-1.5h4-5h中效胰岛素（甘舒霖N、诺和灵N、优泌林N）2.5-3h5-7h13-16h长效胰岛素（PZI）3-4h9-10h长达20h长效胰岛素类似物（甘精胰岛素）2-3h无峰长达30h长效胰岛素类似物（地特胰岛素）3-4h3-14h长达24h预混胰岛素（HI30R，HI70/30）0.5h2-12h14-24h预混胰岛素(50R)0.5h2-3h10-24h预混胰岛素类似物（诺和锐30）10-20min1-4h14-24h各类胰岛素的卫生经济学比较MainContents胰岛素历史胰岛素治疗目的胰岛素种类2型糖尿病患者的胰岛素治疗策略胰岛素治疗的适应症1型糖尿病2型糖尿病口服药失效急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染、外伤、手术等)严重疾病(如结核病)肝肾功能异常妊娠期糖尿病(妊娠糖尿病以及糖尿病合并妊娠）各种继发性糖尿病(胰腺部分切除等）对本品有过敏反应者，低血糖者禁用中效及长效胰岛素作用缓慢，不能用于抢救糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷患者胰岛素治疗的禁忌症1.过敏反应：注射部位瘙痒、红肿，少数有荨麻疹、血管神经性水肿，偶可引起过敏性休克。2.低血糖反应：心慌、手抖、大汗、明显饥饿感3.胰岛素性水肿：与胰岛素促进肾小管回吸收钠有关，有的为暂时性。4.屈光失调：血糖迅速下降，影响晶状体及玻璃体内渗透压，患者出现视力模糊，仅为暂时现象。5.局部反应：注射部位出现红肿、硬结、皮下脂肪萎缩胰岛素治疗的不良反应饮食治疗及运动疗法为基础从小剂量开始剂量、方案个体化监测血糖，防治低血糖反应胰岛素使用原则胰岛素治疗的剂量CryerPEetal.DiabetesCare.2003June;26（6）:1902-1912.一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处。胰岛素治疗的合理时机1型糖尿病患者发病时，且需持续终生2型糖尿病患者在生活方式和较大剂量多种口服降糖药联合治疗后HbA1C仍大于7.0%时新发病并与1型糖尿病鉴别困难的消瘦糖尿病患者在糖尿病病程中（包括新诊断的2型糖尿病患者），出现无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗2012年版中国1型糖尿病诊治指南2013年版《中国2型糖尿病防治指南》指南对药物治疗路径作了修改，体现为取消了二线和三线治疗的备选路径提出了新诊断2型糖尿病患者短期（2周至3个月）强化胰岛素治疗路径当新诊断的2型糖尿病HbA1c9%或FPG11.1mmol/L时，需启动短期胰岛素强化治疗方案2013年版《中国2型糖尿病防治指南》胰岛素的治疗方案廖二元主编.《内分泌学》第2版人民卫生出版社2010年6月胰岛素补充治疗——口服降糖药为基础，联合胰岛素治疗白天口服降糖药+睡前基础胰岛素：改善空腹血糖廖二元主编.《内分泌学》第2版人民卫生出版社2010年6月基础胰岛素•中效人胰岛素或长效胰岛素类似物起始剂量：0.1-0.2U/(Kg.d)调整剂量•根据患者空腹血糖水平，每3-5天调整一次•根据血糖的水平每次调整2-4个单位直至空腹血糖达标胰岛素补充治疗——优点•空腹血糖控制满意后，白天餐后血糖也可以明显改善•能减少夜间肝糖原的产生、降低空腹血糖•中效胰岛素最大活性在用药后8小时，抵消次日清晨“黎明现象”•最低的血糖值出现于病人醒来时(7AM)，便于自我监测，避免了低血糖发生（夜间）而不知•依从性好，操作简单、快速廖二元主编.《内分泌学》第2版人民卫生出版社2010年6月胰岛素补充治疗转换时机基础胰岛素联合口服药物治疗不能控制（糖化7.5%或空腹血糖8.6-10mmol/L）餐后血糖明显升高14mmol/L转换方法1.基础胰岛素和预混胰岛素1:1兑换2.预混胰岛素按总量按1:1早晚餐前半小时皮下注射3.停用磺脲类药物4.可联合使用二甲双胍、糖苷酶抑制剂预混胰岛素转换时机与方法1.JoslinDiabetesCenter&JoslinClinicClinicalGuidelineforPharmacologicalManagementofType2Diabetes1/09/2009(updated11/2010)2.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2010年版)[J].中国糖尿病杂志.2012年01期胰岛素替代治疗廖二元主编.《内分泌学》第2版人民卫生出版社2010年6月五次注射/日早/8AM/午/晚餐前/睡前模拟生理胰岛素分泌两次注射/日早/晚餐前四次注射/日早/午/晚餐前/睡前三次注射/日早/午/晚餐前胰岛素泵治疗胰岛素的替代治疗—方案1两次注射/日早晚餐前两次预混胰岛素廖二元主编.《内分泌学》第2版人民卫生出版社2010年6月评价：简单注意点：1)早餐后2h血糖满意时，11Am可能发生低血糖2)午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药，如a-糖苷酶抑制剂或二甲双胍三次注射/日早/午/晚餐前三次预混胰岛素类似物注射（eg：优泌乐25或诺和锐30）评价:(1)更好地控制血糖(2)注意体重增加及低血糖事件Leahy.EndocrinolMetabClinNAm41(2012)119–144胰岛素的替代治疗—方案2胰岛素的替代治疗—方案3四次注射/日早餐前午餐前晚餐前睡前RRRNPH/长效胰岛素类似物廖二元主编.《内分泌学》第2版人民卫生出版社2010年6月评价：目前临床上常使用的方案，符合大部分替代治疗适用——需要胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者五次注射/日早餐前8am午餐前晚餐前睡前RNPHRRNPH注意点：两次NPH占30－50％日剂量，三次R占其余部分是皮下注射给药方式中非常符合生