氟维司群及靶向治疗研究简介及总结

ER+HER2-晚期乳腺癌应用氟维司群和靶向治疗的研究简介西安交大二附院肿瘤科刁岩抗雌激素药物的化学结构芙仕得(氟维司群)OHHO(CH2)9SO(CH2)3CF2CF37雷洛昔芬HOSOHOON雌二醇OHHO他莫昔芬ONMe2氟维司群是一种新型的雌激素受体拮抗剂•HowellA.IntGynecolCancer.2006;16(suppl2):521-523.•JohnF.Robertsonetal.CancerResearch.2001;61:6739-6746.•DowsettM,etal.HumanReproduction.1995;10(2):262-267.•KuterI,etal.BreastCancerResTreat.2012;133:237-246.氟维司群精准靶向、下调并降解雌激素受体雌激素与雌激素受体结合并使之活化，导致乳腺肿瘤细胞的增殖和生长氟维司群可降解雌激素受体，抑制肿瘤生长氟维司群研究•CONFIRM，ChinaCONFIRM•FIRST•FALCONCONFIRM（III期）•晚期、绝经后，既往内分泌治疗后疾病进展（辅助中或晚期一线后）•250mgVS500mg•mPFS5.5mVS6.5mp0.05•mOS22.3mVS26.4mp0.05•Nominalvalue,cannotbeclaimedasstatisticallysignificantCONFIRM：主要终点—PFS03691215182124273033363942450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS时间(月)500mg250mgHR=0.80降低进展风险20%95%CI：0.68-0.94P=0.006DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.500mg250mg中位PFS(月)6.55.50.100.20.30.40.50.60.70.80.91.0048121620242832364044485256606468727680氟维司群500mg氟维司群250mg36233328825422720217816314112311498816447302615810500mg37433829926122319116413711296877464483722148320250mgTime(months)病人生存比例处危险患者HR(95%CI)0.81(0.69,0.96)p-value0.016a至死亡中位时间（月）氟维司群500mg26.4氟维司群250mg22.3次要终点：OSDileoetal;CancerResearch,volume72(24Suppl.)December15,2012AbsS1-4.aNominalvalue,cannotbeclaimedasstatisticallysignificantChinaCONFIRM（III期）•内分泌治疗复发或进展的绝经后晚期乳腺癌•250mgVS500mg•mPFS2.9mVS5.8mHR为0.65AI后亚组：氟维司群500mg中位PFS5.8个月降低疾病进展风险35%中位PFS:氟维司群500mg5.8个月氟维司群250mg2.9个月HR0.65;95%CI0.42,1.0300.00.20.40.60.81.03691215182124273033365332232115121086331047201412933321110氟维司群500mg氟维司群250mg存在风险的患者数无进展患者的比例自随机分组开始的时间(月)氟维司群250mg氟维司群500mg35%FIRST（II期）•绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线治疗（未证实有明确的内分泌耐药）•氟维司群500mgVS阿那曲唑1mg•mPFS23.4mVS13.1mp0.05•mOS54.1mVS48.4mp0.05•CBR72.5%VS67%p0.05主要终点阳性绝经后乳腺癌一线治疗氟维司群500mgn=102阿那曲唑1mgn=103进展患者数(%)63(61.8)79(76.7)中位时间(月)23.413.111FIRST研究次要终点：TTP氟维司群组优于AI显著延长无疾病进展时间10.3个月主要数据截止期后，进展由研究者确定RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.06121824303642480.00.20.40.60.81.0无进展存活患者比例时间(月)102746552453420601036955393021820氟维司群500mg阿那曲唑1mgHR=0.6695%CI(0.47-0.92)p=0.01氟维司群500mg阿那曲唑1mg风险患者数：012184248月3630246氟维司群500mgn=102阿那曲唑1mgn=103死亡数(%)63(61.8)74(71.8)中位总生存期((月)54.148.4FIRST是唯一有总生存差异的内分泌治疗研究氟维司群组总生存期获益长达54.1个月，优于AI组12死亡情况不详的患者在最后一次已知其存活的时间时进行右删失RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.061218243036421080.00.20.40.60.81.0存活患者比例时间(月)氟维司群500mg阿那曲唑1mgHR=0.7095%CI(0.50,0.98)p=0.04148546066727884909610210290847757473124103908072493921140121824364860728496月氟维司群500mg阿那曲唑1mg423929处于风险中的患者数：FIRST研究主要终点：CBRCBR(%)74/10269/103OR=1.30;95%CI=0.72-2.38P=0.386RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.FALCON（III期）•绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌未接受过内分泌治疗•氟维司群500mgVS阿那曲唑1mg•mPFS16.6mVS13.8mp0.05•无内脏转移22.3mVS13.8mp0.05•有内脏转移13.8mVS15.9mp0.05•mOS31%的成熟度50%FALCON：主要终点PFS圆圈代表删失观察CI=置信区间；HR=风险比HR0.797(95%CI0.637,0.999);p=0.0486中位PFS氟维司群：16.6个月阿那曲唑：13.8个月处危险中的患者：氟维司群阿那曲唑2302321871941711621501391241201101029684816063454431242211102000存活且无进展患者比例时间(月)0.91.00.70.80.50.60.30.40.10.00369121518212427303633390.2氟维司群(n=230)阿那曲唑(n=232)FALCON：有无内脏疾病患者的PFS事后交互检验p0.01圆圈代表删失观察CI=置信区间；HR=风险比无内脏转移有内脏转移HR0.59(95%CI0.42,0.84)中位PFS氟维司群：22.3个月阿那曲唑：13.8个月存活且无进展患者比例时间(月)0.91.00.70.80.50.60.30.40.10.00.2存活且无进展患者比例时间(月)0.91.00.70.80.50.60.30.40.10.005101520253035400.20510152025303540HR0.99(95%CI0.74,1.33)中位PFS氟维司群：13.8个月阿那曲唑：15.9个月氟维司群(n=135)阿那曲唑(n=119)氟维司群(n=95)阿那曲唑(n=113)FALCON：OS(31%的成熟度)中位随访25.0个月圆圈代表删失观察CI=置信区间；HR=风险比0621时间(月)氟维司群(N=230)阿那曲唑(N=232)391215182427303336390.91.00.70.80.60.50.40.30.20.10.0生存率HR0.88(95%CI0.63,1.22);p=0.428处危险患者：氟维司群阿那曲唑230232221223208213200197188186180175168164153155129122929457613137171800无进展生存期分析在进展事件数为306例时进行总生存期分析在死亡率为50%时进行常见的热门联合用药•1、CDK4/6抑制剂（Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib）•2、mTOR抑制剂（依维莫司、西罗莫司、LNK128、AZD2014）•3、PI3K抑制剂（Buparlisib、Pilaralisib、Pictilisib、Alpelisib、Taselisib）•4、其他（IGF-1R抑制剂Ganitumab，吉非替尼，FGFR抑制剂Dovitinib、Lucitanib，组蛋白去乙酰化酶抑制剂Entinostat）CDK4/6抑制剂•Palbociclib（PALOMA-1,2,3）•Ribociclib（MONALEESA-2,3,7）•Abemaciclib（MONARCH-1,2,3）CDK4/6是抗肿瘤的重要靶点•周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependentkinase4/6,CDK4/6)是一类丝/苏氨酸激酶,与细胞周期素D(cyclinD)结合,调节细胞由G1期向S期转换。•在很多肿瘤中,都存在cyclinD–CDK4/6–INK4–Rb通路异常。这条通路的改变,加速了G1期进程,使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此,对其的干预成为一种治疗策略,CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一。•马珂.国外医药（抗生素分册）.2013;05.CDK4/6和ER信号通路CDK4/6和ER信号通路Palbociclib•PALOMA-1：II期,未治疗晚期乳腺癌•Palbociclib+来曲唑VS来曲唑•mPFS:20.2mVS10.2mp0.05OS无获益•PALOMA-2：III期,未治疗晚期乳腺癌•Palbociclib+来曲唑VS来曲唑•mPFS:24.8mVS14.5mp0.05OS未成熟PALOMA-3：III期,内分泌治疗进展后转移性乳腺癌•Palbociclib+氟维司群VS氟维司群•mPFS:9.5mVS4.6mp0.05提前结束OS?Palbociclib•PALOMA-3：血清学样本库研究•无ESR1突变者（mPFS期为9.5个月对3.8个月；HR=0.44，P0.0001）•存在ESR1突变者（mPFS期为9.4个月对4.1个月；HR=0.52，P=0.0052）•PALOMA-3：亚洲亚组•Palbociclib+氟维司群VS氟维司群•mPFS:9.2m-未达到VS3.5m-9.5m（5.8m）p0.05副作用：•中性粒细胞减少：92%Palbociclib-氟维司群组的PFS显著高于安慰剂-氟维司群组TurnerNC,etal.NEngJMed.2015;373:209-19.氟维司群+Palbociclib组的中位PFS为9.5个月，显著高于氟维司群的4.6个月(P0.0001)。无进展生存的比例（%）氟维司群+Palbociclib(n=347)中位无进展生存期为9.5个月(95%CI9.2-11.0)氟维司群+安慰剂(n=174)中位无进展生存期4.6个月95%CI（3.5-5.6）有风险的数量氟维司群+Palbociclib氟维司群+安慰剂不管绝经状态如何，以前是否接受过化疗，PIK3CA突变状态如何，氟维司群+palbociclib均比氟维司群+安慰剂显著持续改善PFS•CristofanilliM,etal.LancetOncol.2016.Paloma3研究结果显示，Palbociclib+氟维司群比氟维司群单药显著改善