中药治疗类风湿性关节炎的研究进展

中药治疗类风湿性关节炎的研究进展【摘要】类风湿关节炎是以关节滑膜炎和关节外病变为主要临床表现的自身免疫性疾病，严重影响患者的生活质量和工作能力。由于RA的发病机制复杂，目前仍无法彻底治愈。在临床用西药治疗RA的同时，中药对于缓解和控制病情有明显的效果，还能缓解和对抗化学药物产生的毒副作用。笔者对近年来临床治疗RA常用中药的应用进行综述，以期为中药治疗RA提供参考。【关键词】类风湿关节炎；中药；联合用药；研究进展【中图分类号】R59322【文献标志码】A【文章编号】1007-8517（2016）10-0039-03类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种以关节病变为主的慢性全身性自身免疫性疾病[1]。临床主要表现为对称性的多发关节炎，尤以手、足、指、趾、腕、踝等小关节最易受累。其关节症状特点为关节腔滑膜发生炎症、渗液、细胞增殖、血管翳（肉芽肿）形成，软骨及骨组织被破坏，最后可导致关节强直、畸形及功能障碍。本病呈全球性分布，是造成人类丧失劳动力和致残的主要原因之一，我国的患病率为032%～036%左右[2]。RA的病因研究迄今为止尚无定论，其发病机制仍不清楚，目前认为其发病与遗传易感因素、环境因素及免疫系统失调等各种因素综合作用有关，目前仍然没有一种能彻底治愈RA的方法和药物，治疗目的主要是减轻患者症状、控制病情，提高患者生活质量和生存质量。当前在临床上使用化学合成药治疗RA已取得了一定的疗效，短期效果明显，但不良反应多，易反复。在长期的临床实践中，中医中药在治疗RA中积累了丰富的经验，具有疗效可靠，毒性低等优点。下面就常用的治疗RA的单味中药和中药复方进行阐述。类风湿关节炎在中医学中属“痹症”的范畴，是由于正气不足，复感外邪，致使经络痹阻、气血运行不畅、痰瘀互结，而引起的关节肿胀、疼痛、屈伸不利等症状的一类疾病[3]。临床多以益气活血、祛风除湿、散寒止痛、活血化瘀通络等为治疗的主要方法，用药频次较高的为祛风湿药、补虚药、活血化瘀药、解表药[4]，药以温性为主，多辛味，归肝、肺经。1单味中药及其活性成分近年来大量的研究表明，一些中药如青风藤、雷公藤、白芍、威灵仙、川乌、草乌、附子、马兜铃、桑寄生、青蒿、独活、细辛、淫羊藿、川芎等成分多样，药理作用广泛，具有抗类风湿关节炎的作用。笔者将近年来研究较多的四个单味药进行具体论述如下。11青风藤防己科植物青藤Sinomeniumacutum（Thunb）RehdetWils和毛青藤Sinomeniumacutum（Thunb）RehdetWilsvarcinereumRehdetWil的干燥藤茎。具有祛风湿、通经络、利小便的功效，中医运用它治疗风湿疾病已有很长的历史。青风藤主要含有生物碱类成分，此外还含有脂类、甾醇类等。生物碱类主要有青藤碱、双青藤碱、四氢表小檗碱等，其中青藤碱是青风藤中主要的活性生物碱，具有抗炎、抗风湿、免疫抑制、镇痛作用，在临床上有较好的疗效。有实验表明青藤碱对大鼠佐剂性关节炎继发病变有显著抑制作用，炎症大鼠关节浸液内NO，PGE2及细胞因子IL-1β，TNF-a水平显著降低[5]；通过降低活动期类风湿关节炎患者血清中TNF-a，IL-1β的含量从而减少滑膜炎症[6]；青藤碱可能通过抑制树突状细胞IL-12的分泌及其表面分子CD40，CD80，CD83，CD86和HLA-DR的表达，激活T细胞的能力，而达到治疗类风湿关节炎的作用[7]；青风藤醇提取液能降低CIA大鼠血清IL-17、RANKL水平，升高OPG水平，降低RANKL/OPG，抑制破骨细胞生成，发挥抑制关节骨破坏作用[8]；有研究报道采用毛青藤治疗类风湿关节炎1542例，总有效率为92%，达到了缓解症状、改善关节功能的作用[9]。正清风痛宁的主要成分是盐酸青藤碱，已经广泛运用在临床上治疗各类急、慢性风湿和RA，疗效明显[10-12]。12雷公藤卫矛科植物雷公藤TripterygiumWilfardiiHookf的根或根的木质部。具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛的功效，有调节免疫功能与抗炎的作用，同时还能改善血液微循环和降低外周血流的阻力，在临床上广泛用于治疗类风湿关节炎和多种疾病[13]。雷公藤属植物中的主要活性成分为生物碱类和二萜类。生物碱类主要有雷公藤定碱、雷公藤碱乙、雷公藤碱丁、雷公藤碱己等。二萜类有雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤丙素等。此外，还有雷公藤总苷、雷公藤多苷等。近年来由于其临床疗效明确，使得对雷公藤的研究越来越多，其毒副作用大大减轻，雷公藤几乎成为治疗RA的主要药物之一[14]；雷公藤对炎性细胞因子，如前炎症细胞因子、趋化因子、黏附分子、炎症介质和血管内皮生长因子等有广泛的抑制作用，对免疫细胞如T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞等有多方面调节作用[15]；有实验观察，利用不同剂量的雷公藤处理类风湿关节炎患者的PBMC，然后检测处理前后细胞增殖活性和IL-6、TNF-α浓度的变化，结果发现，雷公藤能显著下调PBMC的增殖活性，并且能明显抑制IL-6和TNF-α的分泌，说明雷公藤可能通过抑制RA患者PBMC功能和细胞因子活性，在治疗RA、阻止其病程进展过程中发挥了重要的作用[16]；大量的临床和实验研究表明，雷公藤多甙在治疗RA上疗效较好，能明显改善关节部位的肿胀程度，缓解症状，治疗RA的有效率达到了90%以上[17-18]。雷公藤的不良反应主要表现为消化系统和生殖毒性。13白芍为毛茛科植物芍药PaeonialactifeoraPall的根。具有平抑肝阳、养血敛阴、柔肝止痛的功效。白芍主要的化学成分有芍药苷、芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷、羟基芍药苷等，总称为芍药总苷。有实验证明其能调节机体的细胞免疫、体液免疫及巨噬细胞的功能，有抗炎、保肝及明显的镇痛作用。芍药苷能抑制关节肿胀，抑制AA大鼠腹腔巨噬细胞产生IL-1、TNF-?弧?PGE2[19]；白芍总甙可以降低患关节炎的大鼠的外周血T细胞RANKL，从而抑制破骨细胞的分化[20]；观察白芍总甙粉针剂对大鼠或小鼠急性、亚急性炎症反应、免疫性炎症反应和小鼠醋酸所致的扭体反应的影响，都具有较好的抗炎和镇痛作用[21]；通过CIA动物模型实验结果看到，白芍总苷对CIA大鼠的足爪肿胀和多发性关节炎程度有明显的抑制作用，并且可明显降低CIA大鼠关节指数（P14威灵仙为毛茛科植物铁线莲属威灵Ciclnatischinensisosbeckr、棉团铁线莲ClematishexapetalaPall或东北铁线莲ClematismanshuriaRupr的干燥根及根茎。具有祛风除湿、通络止痛、消骨鲠的功效。主要有效成份为白头翁素、原白头翁素、威灵仙皂苷等，临床上用于治疗风湿痹痛、肢体麻木，屈伸不利等。现代药理学表明，威灵仙醇提取物有消炎作用，它能抑制一组与炎症产生有关的酶，这些酶是环加氧酶-1（COX-1），环加氧酶-2（COX2），磷脂酶A2（PLA2），5-脂肪氧化酶（5-LO），12-脂肪氧化酶（12-LO）。PLA2能催化自由花生四烯酸从细胞膜释放，由12-LO和COX催化其进一步代谢形成一系列重要的炎症介质，从而引起炎症和疼痛的产生及血管膨胀，通过抑制这些酶的活性来抑制这些炎症因子的生物合成，进而阻止炎症和疼痛的产生，松弛血管平滑肌[24]；选用常用的炎症试验，显示威灵仙总皂苷能明显延长小鼠热板痛阈时间，减少醋酸致小鼠扭体次数，减轻二甲苯致小鼠耳肿胀程度，对大鼠鸡蛋清诱导的足肿胀及棉球诱导的大鼠肉芽肿均有显著的抑制作用，结果表明其具有显著抗炎、镇痛作用[25]。通过实验观察，威灵仙总苷对关节炎大鼠的原发性和继发性足跖肿胀的抑制都有显著性作用，同时对IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a和PGE2有抑制作用或趋势[26]。通过威灵仙总皂苷对正常小鼠T淋巴细胞、原发性佐剂性关节炎大鼠血清细胞因子（IL-1β、IL-2、TNF-a）以及原发性佐剂性关节炎大鼠肿胀足内PEG2的影响的实验发现，威灵仙总皂苷可能是通过抑制T细胞的过度增殖抑制细胞因子和PEG2来发挥抗RA的作用[27]。2中药复方中药复方治疗RA从古至今一直以来都占有很重要的地位，通过药物配伍，可优势互补，增效减毒，提高疗效。临床上可根据病情辨证论治，更体现了中医的特色和精髓。治疗RA常用的中药复方有大防风汤、独活寄生汤、乌头汤、甘草附子汤、桂枝附子汤、葛根汤等。来源于《和剂局方》的大防风汤是治疗类风湿性关节炎验方之一，由黄芪、苍术、当归、地黄、杜仲、芍药、防风、川芎、人参、附子、羌活、牛膝、大枣、干姜和甘草组成，有实验采用Ⅱ型胶原诱发NIH小鼠关节炎模型，对大防风汤颗粒进行了研究，结果表明大防风汤对于Ⅱ型胶原纤维诱导的关节炎动物模型具有明显的免疫抑制作用[28]；来源于《备急千金要方》的独活寄生汤由独活、桑寄生、白芍、地黄、党参、川续断、川牛膝、当归、茯苓、秦艽、川芎、防风、桂枝、甘草组成，具有祛风湿、止痹痛、益肝血的功效，为治疗痹证日久，正气不足之证的常用方剂。通过观察独活寄生汤对大鼠佐剂性关节炎足跖肿胀度具有良好的抑制作用，对热痛阈具有良好的延长作用，可明显降低佐剂性关节炎大鼠血清中5-HTP和5-HIAA的含量，表明独活寄生汤对大鼠佐剂性关节炎具有良好的抗炎镇痛作用[29]；乌头汤来源于《金匮要略》，由制川乌、白芍、麻黄、炙甘草、黄芪组成，有温经祛寒，除湿止痛的功效。现代临床中，常用于治疗类风湿关节炎及各种疼痛病症[30-31]。采用大鼠慢性关节炎症痛模型进行乌头汤干预治疗研究发现，乌头汤对炎症痛大鼠冷板痛、机械痛、热辐射痛等痛阈值都有明显降低，提示乌头汤有镇痛作用[32]；《伤寒论》的甘草附子汤，由甘草、附子、白术、桂枝组成，有温经散寒，祛风除湿的功效，主要用于风湿、类风湿关节炎，能明显抑制CIA大鼠的关节肿胀率，降低血清唾液酸（SA）、IL-2、TNF-a的水平，能显著改善关节滑膜组织的病理学形态[33]。3中药外治中药外治是中医学的重要组成部分，也是治疗RA的一种方法。为体表直接给药，药力直达病处，起到活血化瘀、通经活络的功效，避免了内服药带来的毒副作用，同时热作用还能缓解肌肉痉挛，使神经兴奋性降低。主要有熏蒸、敷贴、泡洗、按摩、针灸等。有研究运用中药热敷结合针灸治疗寒湿阻络型RA，观察12周，患者的临床症状得到明显改善，疗效显著[34]；有研究采用内服加中药熏蒸治疗RA，临床症状的改善明显优于仅用内服药的，提高了疗效，缩短了病程[35]；有研究在中西联合用药治疗基础上加用中药泡洗，观察到在缓解患者临床症状、提高生活质量方面均优于对照组[36]；有研究表明中药复方温热加工外治RA，通过温热作用，结合药物性能，通畅气血，活血化瘀，达到缓解关节痉挛，消肿止痛的目的[37]。4联合用药治疗目前，由于西药治疗RA不良发应较多，临床上经常在常规的西药治疗基础上联合中药治疗，都取得了满意的疗效，值得推广应用。有研究通过对10年来国内外发表的有关中西医治疗RA的文献进行分析，结果表明中西医结合治疗RA的疗效优于单纯西药治疗，并且能明显减轻单纯西药治疗而产生的毒副作用，增强了用药的耐受性[38]。正清风痛宁肠溶片联合西药强的松、双氯芬酸钠肠溶片、甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎，经临床观察能显著降低疾病的活动性，使临床症状得到缓解，恢复关节功能，效果显著[39]；中药羌防通痹方（羌活、防风各20g，独活、当归、威灵仙、土鳖虫各15g，桂枝10g，蜈蚣2条，木香9g，桃仁9g，随症加减），联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎可明显改善患者临床症状，二者联用不仅能增强疗效，还能减少药物不良反应[40]；有研究报道，患者在使用西药塞来昔布、甲氨蝶呤治疗后，症状、体征、实验室检查均有改善，但在此基础上同时加服中药乌头汤（鸡血藤50g，制草乌10g，制川乌10g，黄芪30g，白芍30g，麻黄10g，炙甘草15g，蜂蜜60g，随症加减），治疗后患者病情改善更加明显，重症患者减少，改善了患者的生活质量，表明中西药联合用药疗效好于单纯的西药[41]；雷公藤多苷联合来氟米特治疗老年活