第41章 氨基糖苷类抗生素

1第四十一章氨基苷类抗生素AminoglycosideAntibiotics2（一）掌握庆大霉素、链霉素的抗菌作用、临床应用及不良反应；（二）熟悉氨基糖苷类抗生素的共性（体内过程、抗菌作用、毒性）；（三）了解其它药物的应用。教学要求3天然氨基糖苷类分类阿米卡星、奈替米星异帕卡星、阿贝卡星来自链霉菌属来自小单胞菌属链霉素、卡那霉素新霉素、妥布霉素大观霉素庆大霉素、西索米星小诺米星、福提米星根据来源：半合成氨基糖苷类4氨基糖苷类抗生素的共性（一）化学结构相似（二）抗菌谱相似（三）抗菌机理相似（四）耐药性相似（五）体内过程相似（六）不良反应相似六个相似5【体内过程】1、吸收极性和解离度大，口服很难吸收。2、分布血浆蛋白结合率低，穿透力弱，主要分布在细胞外液，在肾皮质及内耳淋巴液中浓度高。不易透过血脑屏障，但能通过胎盘进入胎儿体内3、代谢与排泄氨基糖苷类抗生素在体内并不代谢。主要以原形经肾小球滤过。6抗菌特点：需O2G-杆菌强杀菌，G+菌（金葡菌），结核杆菌，对肠球菌和厌氧菌不敏感。71、各种需氧G-杆菌：大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌属、克雷伯杆菌属、肠杆菌属、志贺菌属和枸橼酸杆菌属；2、对沙门菌属、沙雷菌属、产碱杆菌属、不动杆菌属和嗜血杆菌属也有一定抗菌作用；3、对MRSA和MRSE也有较好抗菌活性。4、抗菌谱基本相同，链霉素、卡那霉素还对结核分枝杆菌有效。81.抗菌作用机制相同：抑制细菌蛋白质合成，还能破坏细菌胞浆膜的完整性。机制（1）起始阶段，抑制70S始动复合物的形成。（2）选择性地与30S亚基上靶蛋白结合使mRNA上的密码错译。（3）阻碍已合成的肽链不能释放（4）并阻止70S核蛋白体的解离，使核蛋白体的耗竭。（5）增加胞膜的通透性增加9图41-1氨基苷类抗菌作用机制（上图为细菌正常蛋白质合成示意图，下图为氨基苷类药物作用示意图）药物导致错误编码5’3’mRNA正常细菌细胞起始密码子50S亚基新合成的肽链肽链释放30S亚基5’3’mRNA氨基苷类处理的细菌细胞药物阻断起始复合物形成药物阻断移位药物阻断核糖体70S解离及肽链释放30S亚基-50S亚基10杀菌特点：1、杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正比；2、仅对需氧菌有效；3、PAE时间长，且持续时间也浓度呈正相关；4、具有初次接触效应；5、在碱性环境中抗菌活性增强。11耐药机制1、产生钝化酶：乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶2、膜通透性改变3、靶位的修饰：30s亚基靶蛋白上S12蛋白质中一个被替代12临床应用1.用于敏感需氧G-菌所致的全身感染。如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等。2.合用广谱青霉素、第三代头孢菌素或氟喹诺酮类等药用于败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染。3.利用该药口服不吸收的特点，可以治疗消化道感染，肠道术前准备、肝昏迷用药。4.制成外用软膏或眼膏或冲洗液治疗局部感染。此外，链霉素、卡那霉素可作为结核治疗药物。13不良反应1、耳毒性A、前庭神经损伤。头昏、视力减弱、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐和共济失调发生率依次为新霉素＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞阿米卡星≥庆大霉素≥妥布霉素＞奈替米星。B、耳蜗听神经损伤耳鸣、听力减退和永久性耳聋发生率依次为新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星＞链霉素。14预防：询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力，注意“亚临床耳毒性”避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用，镇静催眠药、H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。152.肾毒性：主要损害近曲小管上皮细胞，一般不影响肾小球,肾皮质浓度高，出现蛋白尿、血尿、肾衰。新霉素＞卡那霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞奈替米星＞链霉素。3、神经肌肉麻痹机制：Ach释放需Ca2+，氨基苷与突触前膜钙结合部位结合，抑制Ach释放,阻滞神经肌肉传导,表现为心肌抑制，肌肉松弛，血压下降16新霉素＞链霉素＞卡那霉素＞奈替米星＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素。4、过敏反应药疹、药热、嗜酸粒细胞增多，偶见休克，链霉素仅次于青霉素。抢救：肌注肾上腺素，静注葡萄糖酸钙。药疹17链霉素水溶液稳定，保存一周。1.对结核菌敏感，用于各种结核病2.鼠疫、兔热病（首选）3.肠球菌、链球菌引起的心内膜炎（与青霉素合用为首选治疗）常用氨基糖苷类抗生素链霉菌18庆大霉素抗菌作用强，常首选治疗常见G-菌感染。1、广泛用于G-菌感染，常首选。2、抗绿脓杆菌有效，常合用梭苄西林，不混同静滴3、常合用梭苄西林、头孢类治疗病因不明的G-菌混合感染。4、口服用于肠道感染及肠道手术前给药。19卡那霉素抗菌相似链霉素，对绿脓杆菌无效，抗结核有效（次选）1.用于G-菌感染，毒性和耐药常见，已被庆大霉素等取代。2.常见耳毒性、肾毒性20妥布霉素抗绿脓杆菌作用庆大霉素（为庆大的2-4倍）用于各种严重G-菌感染，但一般不做首选。阿米卡星（丁胺卡那霉素）卡那霉素衍生物，氨基苷中抗菌谱最广。1、抗绿脓杆菌强于庆大霉素。2、对钝化酶稳定，用于耐庆大、卡那感染。3、合用梭苄西林、或头孢类治疗粒细胞减少、其他免疫缺陷患者的感染，效果好。21小结1、氨基糖苷类抗菌谱2、氨基糖苷类抗菌机理抑制蛋白质的合成3、氨基糖苷类不良反应（四个）主要不良反应4、肌毒性的抢救措施新斯的明+钙剂5、过敏性休克的抢救措施葡萄糖酸钙+肾上腺素6、兔热病、鼠疫首选链霉素227、一般G-杆菌感染首选庆大霉素8、一般氨基糖苷类耐药株的感染首选阿米卡星9、抗菌谱最广的氨基糖苷类阿米卡星10、毒性最小的氨基糖苷类奈替米星11、毒性最大的氨基糖苷类新霉素12、对淋球菌敏感的氨基糖苷类大观霉素复习思考题1.氨基糖苷类抗生素常用的药物及其共同特性有哪些？2.链霉素、庆大霉素的临床应用有哪些？