4药物化学讲义XXXX(5第十五章抗肿瘤药)

1第十五章抗肿瘤药吴振洁华厦职业学院食品药品安全检测中心21肿瘤:机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块。2肿瘤分良性肿瘤和恶性肿瘤两种类型：(1)良性肿瘤特点:增殖慢、不转移、易根治、死亡率低。(2)恶性肿瘤特点:增殖快、易转移、难根治、死亡率高。背景知识：33、恶性肿瘤是常见病，多发病，治疗主要包括外科手术、放射治疗和化学药物治疗（化疗）。4、抗肿瘤药，即抗癌药。主要通过抑制癌细胞的分裂繁殖来抑制和杀死癌细胞。5、分类：不是按化学结构，而是按作用原理和来源分类。分成4类（1）烷化剂、（2）抗代谢物、（3）天然抗肿瘤药和（4）其他抗肿瘤药。46抗癌药的研究及发展简介用药物治疗癌症虽然巳有悠久的历史，但是抗癌药物的系统研究则是本世纪40年代后才逐步开展起来的。纵观抗癌药的研究、发展过程，不难发现大多数抗癌药主要是通过三种途径被发现或研制出来的。(1)偶然发现（氮芥类）(2)随机筛选（亚硝基脲类）(3)推理设计（抗代谢药物）5(1)、偶然发现在研究化学毒剂氮芥的药理作用时发现：氮芥对人体的骨髓造血细胞和淋巴组织的损伤特别明显，远远强于它作为化学毒剂的作用——皮肤起泡糜烂作用。利用氮芥的这一作用特点，开始试用它来治疗白血病（恶性）淋巴瘤，结果取得了惊人的疗效。氮芥对恶性淋巴瘤及慢性白血病具有较显著的作用。用氮芥治疗癌，被认为是近代肿瘤化疗的开端。这一成功试验吸收了许多化学家，临床医学家他们不但合成了更多的类似物，而且研究了作用机理，因而开发、研制出了一大类生物烷化剂，由此形成了抗癌药物研究的一个高潮。6(2)随机筛选随机筛选就是根据研究目的，设置一定的试验系统，将可能得到的、认为有一定活性线索的样品在该系统中进行试验，以发现其某种活性。从链霉素的发现中受到启示，即通过大量筛选就能找到特效药物。结果从五十多万个样品中找到52个可供临床使用抗癌药。亚硝基脲类抗癌药的发现就是一个典型例证。目前临广泛应用的两个有效抗癌药卡氮芥和洛莫司汀就是在此基础上发展起来的。7(3)推理设计（定向筛选）偶然发现和随机筛选都带有很大的盲目性，命中率低。因此人们设想利用巳取得的研究成果和科技方法，在一定理论指导下设计新药，以提高命中率，减少费用。这就是推理设计，或者叫定向筛选。典型例证:5-FU的研究分子生物学研究揭示：尿嘧啶是RNA分子中必备的碱基之一。放射性同位素标记实验证实：尿嘧啶掺入癌细胞的速度比掺入正常细胞的快。根据上述事实设想:若用一个尿嘧啶衍生物来拮抗癌细胞的生长。8第一节烷化剂一、烷化剂（生物烷化剂）1、作用机理：是抗肿瘤药中应用最早的一类药物，这类药具有高度的化学活性，在体内能与生物大分子，如DNA、RNA和某些酶类中的氨基、巯基及磷酸基等发生烷化反应。又称为生物烷化剂。生物大分子发生烷化反应后，细胞的机构和生理功能发生了变异，抑制细胞分裂，从而导致细胞死亡。2、毒副作用：抑制肿瘤细胞时也会抑制增长较快的正常细胞，如骨髓细胞、毛发细胞、上皮细胞等造成恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。9一、氮芥类1、根据载体（取代基）的不同分成脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥和载体氮芥。102、代表药物---杂环氮芥类的环磷酰胺（癌得星）（1）它是前体药物，在体外几乎无抗肿瘤作用。在正常细胞中的酶作用下，转化为无毒的化合物。在肿瘤细胞中因缺少正常细胞的酶，而分解成对肿瘤细胞有强烈毒性的磷酰氮芥和丙烯醛。这样它对人体的毒性就比其他氮芥类药物小。（2）其水溶液不稳定，制剂药做成粉针。（3）临床应用：恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。环磷酰胺环磷酰胺分解最终产物磷酰氮芥丙烯醛11第一节烷化剂二、乙烯亚胺类（乙撑亚胺类）1、在研究氮芥类的体内代谢中发现的一类抗肿瘤药。2、代表药—塞替派（三胺硫酸，三乙烯硫代磷酰胺）也是前体药。因含有硫代磷酰基，酯溶性大，又对酸不稳定，故不能口服，须静脉注射给药。是治疗膀胱癌的首选药，可直接注入膀胱，疗效较好。12三、亚硝基脲类—代表药物“卡莫司汀”1、化学结构与机理特点：（1）具有β-氯乙基亚硝基脲的机构，其中的N-亚硝基在生理PH下易发生分解，生成亲核试剂，与DNA发生烷基化，而起治疗作用。13（2）其中的β-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，因此适合用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤及恶性淋巴瘤的治疗。（3）卡莫司汀化学性质不溶于水，脂溶性高，做成注射液时不能用水，须用聚乙二醇的灭菌溶液。14四、甲磺酸酯及多元醇类1、甲磺酸酯是很强的烷化剂，对肿瘤有一定抑制作用，代表药物是“白消安”。特点是含有磺酸酯，口服吸收好，吸收后迅速分布到各组织，主要用于治疗慢性粒细胞白血病。152、多元醇类抗肿瘤药（1）化学结构与作用机制：进入体内后转化为烷化能力很强的环氧化合物而起到抗肿瘤作用。（2）代表药有D-型的二溴卫矛醇（15-7)和D-型脱水卫矛醇(15-8)。前者治疗肺癌等，后者能通过血脑屏障，对支气管肺癌等有效。16五、金属铂配合物—代表药：顺铂(15-9)与卡铂(15-10)顺铂水溶性差，只能注射给药，作用时间短，严重肾、胃肠道毒性、耳毒性和神经毒性，并易产生耐药。卡铂毒性降低，但仍须注射给药。主要对睾丸恶性肿瘤、卵巢癌、乳腺癌等疗效好。17第二节抗代谢抗肿瘤药1、化学结构特点：其化学结构与人体正常的代谢物嘧啶、嘌呤及叶酸很相似，作为伪代谢物掺入DNA或RNA中，干扰DNA和RNA的生物合成，形成假的无功能的生物大分子，而导致致死性合成，进而抑制肿瘤细胞的声场。2、缺点：选择性差，对增殖较快的消化道黏膜骨髓等正常细胞有毒害。183、化学分类（1）嘧啶类抗代谢物-氟尿嘧啶（5-FU）（2）嘌呤类抗代谢物-巯嘌呤（6-MP）（3）叶酸类拮抗物-甲氨蝶呤（MTX）19第三节抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药一、天然抗肿瘤药1、喜树碱2、长春碱3、鬼臼毒素4、三尖杉碱5、紫杉醇。《天然药物化学》或《中药化学》中的内容20二、抗肿瘤抗生素1、大多数具有直接作用于DNA或RNA干扰模板的功能，为细胞周期非特异性药物。2、代表药物：放线菌素D、柔红霉素等。三、其他1、雌激素受体拮抗剂—他莫昔芬2、维生素A的活性代谢物—维生素A酸