4镇静催眠药-抗癫痫药及抗精神失常药

第四章镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药镇静催眠药1抗癫痫药物2抗精神失常病药3§1.镇静催眠药Sedative-hypnotics•镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁或思睡状态的药物•催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入类似正常睡眠状态的药物•两者无明显的区别:小剂量—镇静中等剂量—催眠大剂量—麻醉、抗惊厥过量－死亡而只有量的差别•长期滥用可引起耐受性和依赖性而导致慢性中毒；•突然停药或减量可引起戒断综合征戒断综合征指停用或减少精神活性物质的使用后所致的综合征，临床表现精神症状、躯体症状或社会功能受损。按化学结构分类：•苯二氮类：地西泮、奥沙西泮•其他类：格鲁米特、甲丙氨酯•巴比妥类：异戊巴比妥、苯巴比妥，硫喷妥钠艹卓一、巴比妥类•巴比妥酸(环丙二酰脲)•5-位双取代:显活性NNOOOHHHHbarbitalphenobarbitalamobarbitalcyclobarbitalsecobarbitalpentobarbitalhexobarbitalthiopentalsodium长时效中时效超短时效短时效临床常用巴比妥类镇静催眠药物：（一）巴比妥类药物理化性质•1.酸性•2.互变异构•3.水解性•4.鉴别反应与金属离子反应HHNNOOOR1R21.物理性质：•白色结晶性粉末，无臭、味苦•在乙醚、乙醇中易溶，在氯仿中溶解，在水中极微溶解•升华性•有紫外吸收•内酰胺-内酰亚胺醇(烯醇),呈弱酸性•在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，得钠盐AmobarbitalSodiumNaOHHNNOOONaNNOOOHHNNOOOHH2.弱酸性及钠盐3.水解性酰胺结构:•水溶液易水解→失活→注射剂须制成粉针,临用时配制H2ONaHCO3+HHHNNOOHNNOOONa4.丙二酰脲的特征反应(鉴别)①与银盐的反应过量AgNO3Na2CO3白色沉淀HHNNOOOHNNOOOHNNONa2CO3AgNO3AgOOAg②与钴盐反应•紫堇色配位化合物•无水条件③与汞盐反应•本品水溶液＋二氯化汞→白色胶状沉淀→在过量NH3水中溶解•机理:与Cu2+发生络合反应•－CONHCONHCO－NNHNNOOOCuNNOOOH④本品＋吡啶/硫酸铜蓝紫色硫喷妥钠＋吡啶/硫酸铜绿色（二）构效关系与体内代谢1.构效关系巴比妥类药物为结构非特异性药物•作用强弱和起效时间的快慢：与药物的解离常数（pKa）及脂水分配系数（lgP）密切相关•作用时间：与药物的体内代谢难易相关结构非特异性药物：作用与其理化性质有关解离常数（pKa）及脂水分配系数（lgP）•药物通常以分子形式透过生物膜•以离子的形式（和靶点作用）发生作用解离常数计算公式解离度和药物的pKa值及吸收部位的pH有关苯巴比妥•pKa＝7.4•pH=2时，100%不解离•pH=7.4时，50%不解离•pH=12时，100%解离•根据药物的pKa,可以计算药物在胃液和肠液中的离子型与分子型的比率_pHpKa=HA-Alg解离常数•药物的解离度不同,通过细胞膜和透过血脑屏障的药物量有差异•弱酸类pKa=pH+lgRCOOHRCOO-[][](无)(单)•故5-位双取代:显活性•pKa＝7.1~8.1HHNNOOOR1R2lgP:•药物必须具有适当的脂水分配系数•药物具有亲水性才能在体液中转运，具有亲酯性才能透过血脑屏障，达到作用部位•脂水分配系数：•脂溶性和水溶性的相对大小•化合物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后P＝Co/Cw•5-位双取代及N上取代基的碳原子总数在4~8之间•以7或8为最佳HNNOOORR1R2•作用时间→与药物的体内代谢难易相关:•5-位取代基的氧化是代谢的主要途径•当5-位取代基:»饱和直链烷烃或苯环，不易氧化代谢→长效»支链烷烃，易氧化代谢→中效»不饱和烷烃，极易氧化代谢→短效NNOOOHHHHNNOOO5321NNOOOHH1234硫喷妥钠(ThiopentalSodium)•C2上的氧以硫置换，脂溶性增加，起效快，作用时间短HNNOOSNa超短时效催眠药和静脉麻醉药己锁巴比妥•二个氮上只能一处被取代•双取代无效，可能会产生惊厥超短时效催眠药和静脉麻醉药巴比妥类药物的构效关系1、5-位双取代才具活性2、5-位双取代基的总碳数为4-8最好,lgP合适，具良好的镇静催眠作用。碳数超过8，作用产生过强5NNOOORR1R2H3、酰亚胺的氮上可引入甲基，降低酸性和增加脂溶性，起效快若引入两个甲基→惊厥4、C2上的氧以硫置换，脂溶性增加，起效快5NNOOORR1R2HHNNOOSNa2.体内代谢•在肝脏代谢•5位取代基上氧化•去烃基（N）•2位硫可去硫•环的水解5NNOOORR1R2H巴比妥(Barbital)•长效NNOOOHH异戊巴比妥(Amobarbital)化学名:5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6（1H,3H,5H)嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6（1H,3H,5H)-pyrimidinetrione5321NNOOOHH1234司可巴比妥(Secobarbital)•短时HHNNOOO苯巴比妥(Phenobarbital)长效催眠药、治疗癫痫大发作NNOOOHH苯巴比妥:5-乙基-5-苯基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮NNHHNNOOO理化性质1.性状:•白色有光泽的细小结晶或结晶性粉末•难溶于水HHNNOOO2.弱酸性:(互变异构)•内酰胺-内酰亚胺醇(烯醇):溶于强碱NaOHHNNOOONaNNOOOHHNNOOOHH3.PhenobarbitalSodium:•白色结晶性颗粒或结晶性粉末•水溶液显碱性.为注射用药NNOOONaH4.水解性(酰胺结构):•水溶液易水解→失活→注射剂须制成粉针,临用时配制NNOOONaH5.鉴别方法:(丙二酰脲)①硫喷妥钠绿色紫蓝色吡啶/CuSO4吡啶/CuSO4本品HNNOOOCuNNOOOHNN②过量AgNO3Na2CO3白色沉淀NNOOAgAgOAgNO3HNNOOOHNaCO3AgNO3NNOOOHH临床用途•长效催眠药、治疗癫痫大发作HHNNOOO二、苯二氮类:•苯二氮体系苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核结构特点：艹卓艹卓HONNClN氯氮利眠宁(chlordiazepoxide)艹卓地西泮(Diazepam)P65NNClO12357结构特征：苯环和七元亚胺内酰胺环骈合的苯二氮类母核、5位苯环、7位吸电子基（Cl）艹卓（一）构效关系•苯二氮分子中的七元亚胺内酰胺环为活性的必需NNClO艹卓1、在7位上引入吸电子基（NO2），能显著增加活性（NO2＞Br＞CF3＞Cl)NNClOHNNO2NO地西泮硝西泮（Nitrazepam）作用比地西泮强2、在2’位上引入吸电子基（F或Cl），能显著增加活性氟地西泮：作用比地西泮强，剂量小NNClO地西泮NNClOF3、1,2位或4,5位骈入杂环可增加活性因：水解开环1,2位并入三氮唑环后，增加其稳定性，而且还增加了与受体的亲和力，生理活性增强，用药剂量减少。阿普唑仑NNNNClNNNNClCl三唑仑(Triazolam)NNNNCl艾司唑仑•4、4,5位并入四氢噁唑环，具有较好的镇静催眠作用，可视为前体药物，其含氧环可在代谢过程中除去。HNNClOClO氯沙唑仑Cloxazolam5、苯环可用吡啶或噻吩取代，得到一类新型的化合物如：噻唑安定P65•6、1位N以长链烃基取代（如环丙甲基），可延长作用时间NNClO地西泮NNClOFCH2氟托西泮：作用强而持久，安全范围大，称为长效安定苯二氮类药物的构效关系以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用；1，2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。4，5双链被饱和或骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作用。5位为苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；在苯基2位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性。引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎都在4，5位上进行，可明显增强活性；当A环被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。艹卓（二）体内代谢•N1－去甲基•C3－的羟基化•芳环的羟化•C2－氧化成羰基•氮化合物的还原及1,2位开环水解NNClO化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮7-Chloro1,3-dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one又名：安定NNClO12357艹卓地西泮理化性质1、性状:•白色或类白色的结晶性粉末,无臭,味微苦•易溶于丙酮、氯仿,溶于乙醇,几乎不溶于水2、水解开环:NHNClOOH+H2NOH(Na)ONHOClNOOClNH2NNOCl1,2位H+OH_4,5位甘氨酸2-甲氨基-5氯-二苯甲酮体内代谢去甲基羟基化去甲地西泮奥沙西泮替马西泮葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物HNNOClOHHNNOClNNOClOHNNOCl临床用途•与中枢的苯二氮受体结合•产生安定、镇静、催眠、肌肉松弛和抗惊厥等作用•用于神经官能症艹卓发现和结构改造:HNNClOClONNNNClNNNNClClNNO2NOHNNClOHHOHNNClONNClNOH三、酰胺及其他类P67:•水合氯醛•酰胺类•咪唑并吡啶结构（一）水合氯醛•消化道或直肠给药均能迅速吸收格鲁米特(Glutethimide)（二）内酰胺结构NOOH甲丙氨酯(Meprobamate)•2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇二氨基甲酸酯•眠尔通，安宁•弱安定药，使用较安全，但久用可能产生一定的成瘾性和耐受性OONH2ONH2O（三）咪唑并吡啶结构酒石酸唑吡坦酒石酸唑吡坦(ZzolpidemTartrate)•N,N,6-三甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑[1,2-a]并吡啶-3-乙酰胺半酒石酸盐COOHCOOHHOHO21.NNH3CNOCH3CH3CH3•咪唑并吡啶结构与苯二氮受体ω1亚型结合，但较小抗焦虑、肌肉松弛、抗惊厥作用•催眠作用强，剂量小，作用时间短，在正常治疗周期内，极少产生耐受性和成瘾性•欧美国家的主要镇静催眠药艹卓总结5321NNOOOHH1234NNClO12357执业药师•影响巴比妥类药物镇静催眠作用强弱和快慢的因素•A.pKa•B.脂溶性•C.5-取代基•D.5-取代基碳数目超过10个•E.直链酰脲多选√√√•异戊巴比妥不具有下列哪些性质A.弱酸性B.溶于乙醚、乙醇C.水解后仍有活性D.钠盐溶液易水解E.加入过量的硝酸银试液，可生成银沉淀单选√•巴比妥类药物的药效主要受下列哪种因素影响•A.体内的解离度•B.水中水解度•C.电子密度分布•D.官能团•E.立体因素单选√奥沙西泮的结构式为单选HNNOClOHNNOClNNOClHNNOOHClHNNOOHABCDE√•最早在临床应用中的1,4-苯二氮杂类药物•代谢研究中发现的苯二氮杂药物•使药物与受体的亲和力增加，生物活性增强•通用名为地西泮•无镇静催眠作用的化合物HONNClNNNOClNNNNClClHNNOClOHClNHCH3CC6H5O配伍艹卓艹卓§2.抗癫痫药物Antiepileptics癫痫病理•大脑功能失调综合症–由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高–产生阵发性放电–并向周围扩散–是一种常见的发作性神经症状–具有突发性、暂时性和反复发作的特点。癫痫的分类•大发作•小发作•精神运动性•发作局限性发作•癫痫持续状态•抗癫痫药物:消除或减轻癫痫发作•影响中枢神经元，以防止或减少他们的病理性过渡放电;提高正常脑组织的兴奋阈，减弱病灶兴奋的扩散，防止癫痫复发•调节氨酪酸（Υ-氨基丁酸GABA）系统，抑制GABA的浓度•临床采用联合用药抗癫痫药物分类•根据化学结构：环内酰脲类：苯妥英钠、苯巴比妥苯并二氮类：地西泮、氯硝西泮二苯并氮杂类：卡马西平、奥卡西平GABA衍生物：普洛加胺、加巴喷丁、