5-1第五章外周神经系统药物(1)

第五章外周神经系统药物《药物化学》配套光盘主要内容掌握熟悉了解掌握掌握硫酸阿托品、肾上腺素、盐酸麻黄碱的名称、化学结构、理化性质、临床用途；熟悉拟肾上腺素药和肾上腺素受体拮抗剂的分类；熟悉常用影响胆碱能神经系统药物、影响肾上腺素能神经系统药物的结构特点、作用特点；了解β-受体拮抗剂的构效关系，外周神经系统药物的发展概况。学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用外周神经系统药物主要内容重点难点硫酸阿托品、肾上腺素、盐酸麻黄碱的名称、化学结构、理化性质；影响肾上腺素能神经系统药物的结构特点典型药物的化学结构和结构特点；拟肾上腺素药的构效关系、体内代谢。学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用外周神经系统药物主要内容第一节第二节影响胆碱能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用拟胆碱药物抗胆碱药物拟肾上腺素药肾上腺素受体拮抗剂外周神经系统药物主要内容学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用第一节第二节影响胆碱能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物拟胆碱药物抗胆碱药物拟肾上腺素药肾上腺素受体拮抗剂外周神经系统药物主要内容学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用第一节第二节影响胆碱能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物拟胆碱药物抗胆碱药物拟肾上腺素药肾上腺素受体拮抗剂外周神经系统药物主要内容单选题多选题问答题学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用案例分析外周神经系统药物神经系统的分类中枢神经系统外周神经系统传出神经系统传入神经系统神经系统运动神经系统植物神经系统胆碱能神经肾上腺能神经递质解剖传出神经神经递质传入神经外周神经系统药物影响胆碱能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物局部麻醉药组胺H1受体拮抗剂思考题毒蘑菇为何有毒？豆类为何熟后再食用？有机磷杀虫剂和沙林毒气作用机制？胆碱的生理作用神经递质交感神经节前纤维副交感神经节前节后纤维运动神经纤维acetylcholineOON+乙酰胆碱第一节影响胆碱能神经系统药物M受体：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱较为敏感，称为毒蕈碱型胆碱受体（M受体）分为M1，M2，M3，M4，M5亚型N受体：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的，对烟碱比较敏感的受体称为烟碱型胆碱受体（N受体）分为N1，N2亚型毒蕈碱muscarine烟碱nicotine一、拟胆碱药临床应用M受体激动剂①手术后腹气涨、尿潴留；②降低眼内压，治疗青光眼；③缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其他老年性痴呆；④大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛；具有N样作用的拟胆碱药还可缓解帕金森症。（一）胆碱受体激动剂来源：芸香科植物毛果芸香叶子中分离出的一种生物碱别名：匹鲁卡品结构：叔胺类化合物但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式NNOH3CCH3OONH2ON+.Cl-毛果芸香碱PilocarpineNitrate稳定性：NNOH3CCH3OepimerizationNaOH,H2ONNH3CCH3OOHONaNNOH3CCH3OH毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱差向异构化H2NON(CH3)3OCH3氯贝胆碱（BethanecholChloride）OH2NCH3HON(CH3)3应用：对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（M3），对心血管系统的作用几乎无影响特点：S（+）＞R（-）OH2NHH3CON(CH3)3选择性M受体亚型激动剂西维美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症呫诺美林Xanomeline（M1）阿尔茨海默病（二）乙酰胆碱酯酶抑制剂及胆碱酯酶复活剂胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。临床：用于治疗重症肌无力和青光眼。新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆。化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵临床应用：可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服；甲硫酸新斯的明供注射用；用于治疗重症肌无力、术后腹气涨，及尿潴留溴新斯的明（NeostigmineBromide）结构特点化学结构由三部分组成季铵碱阳离子部分香环部分氨基甲酸酯部分阴离子部分可以是Br-或CH3SO4-ONON+(CH3)3X-CH3H3CX=Br,CH3SO4氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分性质（1）稳定性：性质较稳定，不易水解。但其与氢氧化钠溶液共热，酯键可水解产生间二甲氨基酚及二甲氨基甲酸。后者可进一步水解成具有胺臭的二甲胺NaONONONBrNaOH(CH3)2NCOONa(CH3)2NH+.+ONON+.Br-123NNSO3NaNaONNNClSO3HNaOHNaONONN+ONaOH.Br-（2）鉴别：本品NaOH酚钠盐重氮苯磺酸偶氮化合物二、抗胆碱药1.M胆碱受体阻断剂：莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱，丁溴东莨菪碱合成类：溴丙胺太林2.N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵3.N2胆碱受体阻断剂中枢：氯唑沙宗外周：去极化型：氯化琥珀胆碱非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵（一）M受体拮抗剂可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔（扩瞳），加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。分类：天然茄科生物碱类及其半合成类似物合成M受体拮抗剂1.茄科生物碱类颠茄曼陀罗莨菪阿托品[(+)莨菪碱]（-）东莨菪碱（天仙子碱）茄科植物分离属于二环氨基醇结构的莨菪醇的不同有机酸所形成的酯NCH3HOCCHOCH2OHC6H5NCH3HOCCHOCH2OHC6H5O阿托品东莨菪碱茄科生物碱类M受体拮抗剂NOOHOCH3阿托品NOOHOCH3O东莨菪碱NOOCH3OHOOH樟柳碱NCH3OOHOHO山莨菪碱化学结构与活性关系对中枢神经系统具有明显的抑制作用对中枢作用的活性顺序(与氧桥和羟基有关):氧桥，使分子亲脂性增加，中枢作用加强羟基，使分子极性增加，中枢作用减弱东莨菪碱（有氧桥）樟柳碱（有氧桥有羟基）阿托品（无氧桥无羟基)山莨菪碱（无氧桥,仅有羟基）镇静药仅有兴奋呼吸中枢的作用中枢作用最弱硫酸阿托品（AtropineSulfate）H2SO4　　H2ONOOHO2临床应用：治疗各种内脏绞痛，麻醉前给药，盗汗，心动过缓及多种感染，中毒性休克。用于眼科治疗睫状肌炎症及散瞳，还用于有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药中毒的解救。托品酸的立体化学NOOCH3OHH*天然：S-(-)-托品酸托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故Atropine为外消旋体左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8—50倍，毒性更大所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体托品酸化学性质莨菪醇消旋莨菪酸NCH3OOOHNCH3OH+OHCOOHOH-HO2pH3.5～4.0最稳定故制备硫酸阿托品注射液时通常以盐酸液(0.1mol/L)调节溶液pH,并加入1%氯化钠作稳定剂温度升高也促进水解,灭菌采用流通蒸汽100℃,30min①稳定性NCH3OOOHH2.H2SO4H2O.酯键：水解②碱性叔胺氮原子具有较强的碱性,可与酸形成稳定的盐，临床上用其硫酸盐③旋光性有3个手性碳原子但是由于经一氮桥相连,引起分子内消旋,所以无旋光性，为外消旋体NCH3OOOHH2.H2SO4H2O.***④鉴别反应：Vitali反应CHCOOHCH2OHCHCOOHCH2OHNO2O2NNO2CHCH2OHNNO2NO2KOOKOH,C2H5OHHNO3水解(紫色)阿托品山莨菪碱东莨菪碱莨菪酸⑤氧化反应阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时,水解生成的莨菪酸易被氧化，可生成苯甲醛，发出苦杏仁味。⑥沉淀反应阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。OHCOOHCH2COOHCHO+-HO2K2CrO7CO2+HO2苦杏仁味药效基本结构：氨基乙醇酯酰基上的大基团：阻断M受体功能合成M受体拮抗剂的结构通式阿托品2.合成的M胆碱受体拮抗剂溴丙胺太林（PropanthelineBromide）作用不易透过血脑屏障，中枢副作用小较强的外周抗M胆碱作用弱的神经节阻断作用对胃肠道平滑肌有选择性又名：普鲁本辛结构特点：季铵化合物Br-OOONH3CCH3CH3CH3CH3+结构上与乙酰胆碱的联系？OONH3CCH3CH3CH3OCH3Br.OONaOOOHONaOHHCl酯键：水解临床：用于胃肠道痉挛、胃及十二指肠溃疡的治疗呫吨酸：遇硫酸显亮黄或橙黄色M1、M4受体亚型选择性拮抗剂HNNNOONNCH3NHNOONNCH3SCH3胃及十二指肠溃疡慢性阻塞性支气管炎其他药物哌仑西平替仑西平奥腾折帕喜巴辛M2受体选择性拮抗剂窦性心动过缓，心传导阻滞M3受体选择性拮抗剂治疗尿频、尿失禁索利那新达非那新咪达那新N1受体拮抗剂：神经节阻断剂，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代(二）N受体拮抗剂N2受体拮抗剂：神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药分为：去极化型：氯琥珀胆碱非去极化型：苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵（AtracuriumBesylate）对称的1-苄基四氢异喹啉类药物双季胺结构4手性碳，异构体混合物⑴主要代谢方式a:Hofmann消除反应b:酯水解反应（2）稳定性苯磺阿曲库铵避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了蓄积中毒问题苯磺阿曲库铵的非去极化型肌松作用强，起效快（1～2min），维持时间短（约0.5h），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，比较安全Hofmann消除和酯水解均被碱催化，而酯水解也被酸催化，因此pH3.5时最稳定。温度低时反应速度降低制备注射液时应控制pH＝3.5并在2－8℃贮存（3）临床用途42中枢神经系统分类拓展链接乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制ACh-AChE可逆复合物乙酰化酶广义碱催化乙酰化酶的水解游离酶N+OCCH3ONHNHis-OCGluOSerOHAN+OHNHNHis-OCGluOSerOCCH3OBNHNHis-OCGluOSerOOHHCH3COCNHNHis-OCGluOSerOHD乙酰胆碱的结构修饰H3CON(CH3)3O季胺盐乙酰氧基亚乙基桥与内在活性和与受体的亲和力有关三乙基抗胆碱“五原子规则”：即在季铵氮和乙酰基末端氢之间，以不超过五个原子的距离（H－C－C－O－C－C－N）易于水解－增加位阻，活性增加氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低N受体5个亚基及跨膜结构胆碱酯类M受体激动剂的构效关系ONOCH3CH3CH3以两个碳原子长度为最好有甲基取代可以阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，N样作用大于M样作用带正电荷的氮是活性必需的，若以As＋(CH3)3、S＋(CH3)2或Se＋(CH3)2代替活性下降。+氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基取代则为抗胆碱活性若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当被乙基或苯基取代活性下降氨甲酰基取代使酯键稳定M-R激动剂开发前景AD(Alzheimerdisease)阿尔茨海默病认知障碍疾病老年性痴呆:大脑胆碱能神经元变性→中枢乙酰胆碱释放减少→M1受体刺激不足→认知减退选择性中枢拟胆碱药是较有前途的药物之一阿尔茨海默病阿尔茨海默病(AD),亦即老年性痴呆是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍β淀粉样蛋白(Aβ)肽的生成和蓄积是阿尔茨海默病发病机制的中心环节非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药NNH2N(CH3)