69免疫抑制剂和抗肿瘤药物-王志刚

LOGO王志刚定义免疫抑制剂细胞毒性免疫抑制抗肿瘤药物发展史细胞数％1001010.10.01影响复制、转录和翻译影响纺锤丝的形成影响细胞内信号转导机制影响DNA、RNA及蛋白质生物合成门冬酰胺酶影响DNA、RNA及蛋白质生物合成影响纺锤丝的形成影响细胞内信号转导机制影响复制、转录和翻译烷化剂、乙亚胺、丙亚胺等氨基羟基磷酸根羧基DNA发生交联，影响复制。放射线影响DNA、RNA及蛋白质生物合成影响复制、转录和翻译影响细胞内信号转导机制影响纺锤丝的形成影响DNA、RNA及蛋白质生物合成影响复制、转录和翻译影响纺锤丝的形成其它Ca2+Ca2+环孢素A、他可莫司IL-2、3、4，INF,GM-CSF等转录依靠钙离子T淋巴细胞影响细胞信号转导机制作用机制影响DNA、RNA及蛋白质生物合成影响复制、转录和翻译影响纺锤丝的形成影响细胞内信号转导机制糖皮质激素作用于淋巴结生发中心，破坏淋巴组织生物学免疫抑制剂特异性免疫应答非特异免疫应答淋巴细胞前体产生抑制，下调细胞免疫抑制细胞因子感染骨髓移植肿瘤消化道副作用肝肾毒性CsA和FK506无此副作用CsA和FK506较显著肝脏微粒体酶醛磷酰胺肿瘤细胞磷酰胺氮芥作用强大而持久，生长周期长，受影响更大B细胞自身免疫疾病血管炎使用方法每日1-3mg/kg2-3次口服或100-200mg每日或隔日静滴不良反应骨髓移植，消化道反应、肝功能损害等特有的，化学性膀胱炎环磷酰胺丙烯醛肾脏膀胱使用方法和毒副作用环磷酰胺常用于对其它治疗方法抵抗的及危及生命的皮肤病，包括系统性坏死性血管炎、重型系统性红斑狼疮和大疱类疾病、坏疽性脓皮病。静脉冲击因能有效地治疗狼疮肾而较常使用。CompanyLogo氮芥局部刺激作用显著，不能口服或注射使用皮肤科用其0.02-0.05%的水溶液或酒精溶液湿敷治疗皮肤淋巴瘤和银屑病，淋巴瘤早期效果较好其它药物如苯丁酸氮芥、卡莫司汀临床不太常用，主要和其他药物联合应用治疗恶黑和淋巴瘤。硫唑嘌呤巯嘌呤体内次黄嘌呤核苷合成减少DNA、RNA合成减少淋巴细胞增殖受抑制，阻止致敏淋巴细胞向免疫母细胞转化硫代次黄嘌呤核苷酸磷酸核苷对T细胞作用强于环磷酰胺，毒副作用轻，安全系数大，应用范围广。皮肤科主要用于SLE、皮肌炎、疱病、关节病性银屑病、异位性皮炎，每日1-3mg/kg2-3次口服。痛风患者使用时应减量别嘌呤醇嘌呤的分解代谢25代谢拮抗剂（甲氨蝶呤）代谢拮抗剂（甲氨蝶呤）口服2-5mg/d，7-14天为一疗程或静脉注射15-20mg，每周一次Weinstein提出治疗银屑病每周2.5-7mg，12h一次，分三次连服，可减少副作用。皮肤科应用广：各型银屑病、疱病、结缔组织病、淋巴瘤、血管炎等。毒副作用较多口腔粘膜损害胃肠道粘膜损害骨髓抑制明显肝、肺纤维化甲酰四氢叶酸大剂量MTX减少毒性细胞增殖受到抑制进入S期正常细胞银屑病细胞36小时细胞周期：银屑病37.5h正常457h代谢拮抗剂（其它）5-FU多用5％-10％软膏外涂治疗疣类疾患和皮肤癌等阿糖胞苷主要用于治疗播散性单纯疱疹、泛发性带状疱疹、水痘病毒感染、巨细胞病毒感染等。1-3mg/kg，静滴，7－14天为一疗程。此类药物多与嵌入到DNA中，与碱基或磷酸根结合，抑制转录。常用抗癌抗生素：更生霉素＋长春新碱Kaposi肉瘤博来霉素Kaposi肉瘤、蕈样肉芽肿。甲砜霉素治疗脓疱性银屑病见效快、疗效好、副作用少。是首选药之一0.5-1g，3-4次/日30淋巴细胞抑制剂（环孢素A)作为较新的免疫抑制剂Ca2+Ca2+环孢素AIL-2、3、4，INF,GM-CSF等转录T淋巴细胞淋巴细胞抑制剂（环孢素A)抑制核酸前体的掺入和RNA的合成及IL-2的释放NFAT是T细胞活化核因子＋亲环素淋巴细胞抑制剂（环孢素A）皮肤科主要用于治疗各种难治的斑块型银屑病，红皮病型、关节病、脓疱型银屑病对其它疾病Ho等根据疗效不同分为四类疗效中等疗效不定疗效很小（1）银屑病：一般每日3-5mg/kg，6-12周为一疗程，共2-3疗程。用法：（2）天疱疮和类天疱疮：用于激素和MTX无效者，多主张小剂量激素（泼尼松30-40mg/d）加CsA3-5mg/kg.d。但Ioannktes的临床实验认为CsA对天疱疮无效，徒增其副作用。单用CsA对天疱疮无效。淋巴细胞抑制剂（环孢素A)（3）分子量大（1202d），外用效果不佳。他克莫司是真菌的代谢药物，其结构与大环内脂类抗生素相似，免疫抑制机制与环孢菌素A类似但作用更强，它在比环孢素A低10～100倍的浓度下即具有相同作用。分子量822D，可供外用。淋巴细胞抑制剂（他克莫司）Ca2+Ca2+他可莫司T淋巴细胞淋巴细胞抑制剂（他克莫司）＋FK506结合蛋白(FKBP)NFAT是T细胞活化核因子IL-2、3、4，INF,GM-CSF等转录CompanyLogo(1)AD:0.3%软膏或霜剂，1-2次/d(2)银屑病：0.3%软膏相当于0.05%氯倍他索。Touw等用口服3-5mg/kg.d，8-12周PASI指数明显下降。(3)激素皮炎：Goldman外用0.075%软膏,4周痊愈。(4)其他：变应性接触皮炎、坏疽性脓皮病、天疱疮、类天、湿疹、红班狼疮等。副作用：外用无副作用；内服类似CsA,但小得多。淋巴细胞抑制剂（他克莫司）主要化学成分：生物碱、二萜、三萜、甙类及酯类。临床使用的雷公腾制剂多为矛科雷公腾属植物根提取物有水煎剂、片剂、酊剂及注射剂。片剂优力藤多甙水浸氯仿层析25g生药得1mg多甙效果好、毒副作用轻。主要毒性成分雷公藤多甙的免疫抑制作用表现在抑制巨噬细胞、T细胞功能，抑制迟发性变态反应，抑制IL-1等细胞因子的释放、分裂原或抗原刺激后的T淋巴细胞的增殖。该药可同时使体液免疫呈多克隆抑制，临床观察表明服用该药后患者外周血IgG、IgM水平下降，抗核抗体、类风湿因子等滴度下降，补体水平上升。雷公腾TB雷公腾作用机制浆39雷公藤的作用范围………新型的免疫抑制剂（一）一.磷酸二酯酶(PDE)抑制剂1.药理作用:抑制cAMP的水解—阻止角质形成细胞(KC)过度增生;抑制Th2细胞分泌IL-4、5、6、10;抑制B细胞产生IgE.2.药物：1%Ro30-1724软膏或霜剂,相当于1%氢考霜剂0.5%CP80633霜；Pipeline治疗银屑病。3.适应症：异位皮炎，银屑病，变应性接触皮炎，湿疹等。二.囊霉素衍生物新型的免疫抑制剂（二）CsA、FK506(前述)匹美克莫司西洛莫司SDZ281-240ABT-281,L-732531等正在临床试验中新型免疫抑制剂（二）匹美克莫司（爱立得Elide,pimecrolimus,ASM981,SDZASM981），囊霉素衍生物，大环内酰胺类：药理作用：主要作用于T细胞。与T细胞内的亲免素及FK结合蛋白-12（FKBP-12）结合，形成亲免素-爱立得复合体和FKBP-12-爱立得复合体。该两种复合体抑制钙调磷酸酶，使核内的NFAT抑制，细胞因子不能表达。无系统抑制副作用。新型免疫抑制剂（二）适应症：（1）银屑病外用：1%爱立得疗效与0.05%氯倍他索相等.内服:Rappersberger等报告,内服30mgbid,4W后,PASI下降75%.(2)AD:1%软膏/霜,bid,3W-6W.(3)其他:接触性皮炎、湿疹、皮肤血管炎、天疱疮、类天等。西洛莫司：（sirolimus,rapamycin,雷帕霉素）：是第三代子囊霉素，抑制T细胞增殖和S6激酶的活性。其霜剂在封包下可用于治疗异位皮炎、银屑病等。有人内服西洛莫司3mg/M2.d加小剂量环孢素1.25mg/kg.d治疗斑块状银屑病,疗效与5mg/kg.dCsA相同,但副作用减轻,不引起肾毒性和高血压。新型免疫抑制剂（二）SDZ281-240:其药理作用同他克莫司。0.1%霜剂与0.05%氯倍他索治疗斑块状银屑病对比,10天后评价，疗效相等，但无后者皮肤萎缩和毛细血管扩张的副作用新型免疫抑制剂（二）三.爱若华(arava,leflunomide来氟米特)系新型异恶唑类免疫抑制剂。药理作用：（1）通过抑制二氢乳清酸合成酶（DHODH），阻断嘧啶核甘酸的从头合成，从而抑制活化T细胞DNA和RNA的合成；（2）通过抑制某些酶，使细胞不能进入M期，而停留在G1期,使细胞增殖周期延缓；（3）通过抑制T细胞活化核因子（NFAT）而抑制Il-2、IFN-r等细胞因子的释放；（4）抑制炎症处粘附分子ICAM-1和ECAM-1的表达,降低炎症反应；（5）通过抑制酯多糖刺激而活化的B细胞活性，抑制IgE、IgM、IgG1的合成；（6）抑制N0的生成。新型免疫抑制剂（三）适应症：Nousari应用20mg/d加小剂量泼尼松治疗大疱性类天，三月后停用泼尼松未再复发。Gross对11例Wegener肉芽肿给以20mg/d，其后渐增至30-40mg/d,6个月后所有患者均明显好转，抗中性粒细胞胞浆抗体明显下降，未见严重副作用。Remer用于治疗14例SLE，初为100mg/d，3天后20mg/d，同时合并小剂量常规治疗（激素），2-3月后，10/14症状改善，9/10病情活动指数下降，2例停用激素未复发，虽未见明显副作用，但作者提醒应密切观察。有学者推测可用于银屑病，但有关文献尚少。新型免疫抑制剂（三）四.霉酚酸酯（mycophenolatemofelil,MMF,Cellcept,吗替麦考酚酯，骁悉）新型免疫抑制剂（四）霉酚酸早在70年代即用于银屑病治疗，因毒性大而被放弃。近年来发现其前体霉酚酸酯（MMF）,不但疗效较好，而且副作用较小，故又引起重视。药理作用：抑制T和B细胞内的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶，使鸟嘌呤核苷酸合成受阻，进而抑制了DNA、RNA、蛋白质和糖蛋白的合成。1%软膏外用多认为无效。适应症：（1）银屑病：多主张内服0.5-2g/d。根据病情可适当增减剂量和疗程。（2）狼疮性肾炎：应用较多。Dooley对11例应用MTX无效的患者，改用MMF，疗程3-24月，结果尿蛋白、血C3和抗ds-DNA滴度均下降。临床症状明显好转。认为此药特别适用于激素加MTX治疗无效的患者。也有人用0.5-2g/d,同时服小剂量泼尼松15-60mg/d,疗程6月以上,结果临床和实验室均明显改善。（3）其他：天疱疮、类天疱疮、皮肤血管炎等。新型免疫抑制剂（四）副作用：明显低于CTX、硫唑嘌呤和MTX。常见一过性消化道反应。肝肾毒性及骨髓抑制作用较小。有报告大于3g/d时，可诱发疱疹病毒感染及致癌危险，但有争议。Kirby通过与正常人群癌发病率的对比，结果并无差异。新型免疫抑制剂（四）五.生物性免疫抑制剂：可能是未来药物发展的重要趋势之一，具有广阔的应用前景。有些已被FDA批准上市，但多数处在试验阶段。针对T细胞活化的生物制剂细胞因子抑制剂新型免疫抑制剂（五）肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂依那西普奥那西普英夫利西单抗阿达木单抗新型免疫抑制剂（五）针对T细胞活化的生物制剂阿法赛特依法利珠新型免疫抑制剂（五）LOGO