9药物对免疫系统的毒性作用

第九章药物对免疫系统的毒性作用概述免疫（定义）指机体对感染有抵抗能力，而不患疫病或传染病的生理功能。第一节免疫反应生物学免疫系统是指体内担负免疫功能的组织结构，是机体免疫应答的物质基础。免疫组织和器官免疫细胞免疫活性分子组成免疫系统的组成免疫系统扁桃体、淋巴结、胸腺、脾、骨髓免疫器官（免疫细胞生成、成熟或集中分布的场所)吞噬细胞淋巴细胞免疫细胞（发挥免疫作用的细胞）T淋巴细胞B淋巴细胞抗体、淋巴因子、溶菌酶等免疫活性物质（由免疫系统细胞或细胞产生的发挥免疫作用的物质）免疫组织与器官中枢免疫器官（初级免疫器官,是免疫细胞发生、分化和成熟的场所。）骨髓胸腺腔上囊、类囊器官脾脏淋巴结其他淋巴组织周围免疫器官（次级免疫器官,是成熟T细胞和B细胞定居、增殖并产生免疫应答的场所）1.1骨髓骨髓：造血器官。各种血细胞产生、分化、成熟的场所。造血干细胞是血细胞，淋巴干细胞的前体前b细胞、不成熟b细胞在骨髓中免疫组织与器官1.中枢免疫器官T淋巴细胞分化成熟的场所。免疫组织与器官1.2胸腺1.中枢免疫器官骨髓的淋巴干细胞胸腺（胸腺生成素和胸腺激素）分化成熟T淋巴细胞具备免疫应答能力前T淋巴细胞免疫组织与器官2.周围免疫器官2.1淋巴结实质被膜皮质髓质皮质深区，为T细胞定居的部位。皮质浅区，为B细胞定居的部位。淋巴结的基本结构HEV髓质淋巴窦皮质淋巴窦毛细血管小梁输入淋巴管输出淋巴管静脉动脉髓索生发中心髓质被膜淋巴结淋巴结被膜外侧有数条输入淋巴管，门处有动、静脉神经和输出淋巴管。实质分为皮质和髓质。靠近被膜的浅层皮质区有生发中心（受抗原刺激产生）（左）。右图显示生发中心的显微结构。淋巴结的功能①滤过淋巴液淋巴结对细菌的清除率可达99%②进行免疫应答③淋巴细胞定居，增殖，再循环的主要场所免疫组织与器官2.周围免疫器官2.2脾脏脾脏：是人体内最大的免疫器官，最大的外周淋巴器官。免疫组织与器官2.周围免疫器官1.脾脏结构和细胞组成被膜脾实质白髓B细胞（胸腺非依赖区）红髓T细胞巨噬细胞血细胞边缘区（移行区）：红髓和白髓交界处，T细胞、B细胞、巨噬细胞免疫组织与器官免疫组织与器官•机体产生免疫应答的场所血液中的病原体经血液循环至脾脏，首先被巨噬细胞过滤清除，或被降解成抗原分子，活化T，B细胞，进行特异免疫应答。•滤过清除病原微生物等有害物质•储存血液和清除衰老细胞2.脾脏的功能淋巴细胞的再循环指淋巴细胞通过血液和淋巴液的循环在免疫器官之间有规律的迁移。主要作用：（1）增加和抗原接触的几率，产生效应细胞参与免疫应答；（2）使B，T细胞和记忆细胞能快速分布到各组织器官。免疫细胞免疫细胞：所有参与免疫应答和与免疫应答有关的细胞，统称为免疫细胞。分类：1、淋巴细胞：T细胞、B细胞、K细胞、NK细胞。2、辅助细胞：单核细胞和巨噬细胞3、其他细胞：粒细胞。造血干细胞（骨髓）胸腺T淋巴细胞B淋巴细胞转移到淋巴器官中随血液流动发育发育转移到淋巴器官中在抗原刺激下，不断增殖和分化效应T淋巴细胞效应B细胞（浆细胞）骨髓T淋巴细胞T淋巴细胞是在胸腺中分化成熟的淋巴细胞，故称胸腺依赖性淋巴细胞，是淋巴细胞中数量最多，功能最复杂的一类细胞．效应T淋巴细胞：在抗原刺激下，T细胞经过多次分裂增殖，形成效应性T细胞．效应性T细胞的存活期短，具有杀伤靶细胞的能力，但必须与靶细胞结合才能产生免疫效应。T淋巴细胞细胞毒性T细胞抑制性Ｔ细胞辅助性Ｔ细胞T淋巴细胞①细胞毒性T细胞（cytotoxicTcell,Tc细胞）占Ｔ细胞总数的20％～30％，在抗原刺激下，可增殖产生大量效应性Tc细胞，Tc效应细胞与靶细胞结合，释放穿孔蛋白（perferin）导致靶细胞膜损伤，杀伤靶细胞；Tc细胞是细胞免疫的主要细胞，特别是抗病毒感染及抗肿瘤的主要效应细胞。在器官移植中，则有排斥导体移植的作用。T淋巴细胞②抑制性Ｔ细胞（suppressorTcell,Ts细胞）占Ｔ细胞总数的10％左右，数量较少，Ts细胞常在免疫应答后期增多；它能识别可溶性抗原，分泌抑制因子，减弱或抑制（supression）免疫血答。③辅助性Ｔ细胞（helpercell,Th细胞）占Ｔ细胞总数的65％左右，Th细胞能识别抗原，分泌多种淋巴因子，既能辅助Ｂ细胞活化，产生抗体增强体液免疫应答，又能辅助Ｔ细胞产生细胞免疫应答；从多方面引起和增强免疫能力。细胞免疫（cell-mediatedinnunity）效应性T细胞的存活期短，具有杀伤靶细胞的能力，但必须与靶细胞结合才能产生免疫效应。这种以细胞直接作用的免疫形式称为细胞免疫。效应形式主要有两种：（１）与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜，直接杀伤靶细胞；（２）释放淋巴因子，淋巴因子多为肽类物质，现已知有20多种，如淋巴毒素、淋巴细胞生长因子、巨噬细胞活化因子、γ-干扰素等，不同的淋巴因子作用不同，最终使免疫效应扩大和增强。B细胞骨髓依赖性淋巴细胞，产生抗体、主导体液免疫抗体化学本质：蛋白质形态：Y型特点：只能与一种抗原匹配产生及分布：效应B细胞——主要在血清中B淋巴细胞B细胞是在鸟类的法氏囊、哺乳类和人类的骨髓内分化发育成熟的。免疫细胞B淋巴细胞效应B淋巴细胞分泌抗体抗体作用方式免疫辅佐细胞吞噬作用：吞噬各种微生物、肿瘤细胞、体内衰亡细胞等。处理抗原，递呈抗原信息，激活T、B细胞。诱导免疫应答。分泌多种生物活性物质；白细胞介素-1（IL-1）；干扰素等。参与免疫应答。巨噬细胞肺部巨噬细胞吞噬大肠杆菌来源：骨髓干细胞。分布：占外周血液淋巴细胞总数的5-7%。生物学特性：和靶细胞接触后释放穿孔素，即引起靶细胞的溶解。无需抗体参与和抗原致敏，干扰素可增强NK细胞的活性。靶细胞：肿瘤细胞、微生物或寄生虫感染的细胞，移植的同种异体组织细胞。自然杀伤细胞(NK)自然杀伤细胞(NK),吞噬细胞的免疫特点吞噬细胞及NK细胞能识别多种病原体的共有成分，如脂多糖或多糖，识别后迅速反应，在数分钟，至数小时内，执行效应功能，吞噬杀伤病原体或病原体感染的细胞；巨噬细胞及NK细胞的这种功能，在遇病原体以前已经存在，但在执行功能后，不产生免疫记忆，再遇病原体后，吞噬杀伤功能并不增强。免疫记忆细胞(memorycells)在T及B细胞进行克隆扩增后，有一部分细胞分化为记忆细胞，它们不直接执行效应功能；再次遇相同抗原后，其能迅速活化、增殖、分化为效应细胞，执行高效而持久的特异免疫功能。免疫应答免疫细胞选择性识别抗原分子，并对相应抗原产生一系列反应的过程，进而活化、增殖、分化（或失去活化潜能），将抗原破坏、清除的过程。免疫应答是免疫功能的基本形式。免疫应答过程从抗原激活淋巴细胞到清除抗原的全过程即为免疫应答。感应阶段、增值分化阶段和效应阶段。(１)感应阶段主要是处理和识别抗原的过程，多在淋巴器官内进行；(2)增殖分化阶段被抗原激活的T细胞和B细胞转化为淋巴母细胞，继而发生一系列的分裂增殖和分化，结果产生两类细胞免疫应答过程增殖分化阶段产生两类细胞：一类是效应细胞，它是失去分裂能力的终未细胞（endcell），快速清除抗原的能力；一类是记忆细胞，接种预防疫苗可使体内产生大量记忆细胞。（３）效应阶段效应细胞或抗体经淋巴管道或血液循环流至全身各部位，至病灶附近清除抗原。免疫应答固有性免疫应答（物理阻挡，抗菌肽等化学作用，NK)适应性免疫应答（T淋巴细胞，B淋巴细胞）分类第二节药物对免疫系统的毒性作用免疫抑制过敏（超敏）反应自身免疫应答1.免疫抑制不同的药物可直接损伤免疫细胞的形态和功能，或通过干扰神经内分泌网络等，使机体免疫功能低下，导致个体易受感染因素或肿瘤的攻击。（1）药物抑制免疫细胞的增殖（2）药物抑制免疫细胞的分化（3）药物抑制T细胞的活化1.免疫抑制(1)抑制免疫细胞的增殖造血干细胞、激活的T细胞、B细胞会进一步地生长增殖，这些细胞对抑制细胞增殖的药物十分敏感，药物通过抑制上述细胞的增殖抑制机体的免疫功能。如，具有细胞毒性的抗肿瘤药物。1.免疫抑制（2）抑制免疫细胞的分化免疫毒性化学物可作用于骨髓、胸腺和周围淋巴器官中各个阶段的T淋巴细胞的成熟与分化过程。1.免疫抑制T细胞的活化过程包括T细胞受体-抗原-MHC的相互作用外，还需要共刺激受体、黏附分子、细胞因子和胞内信号转导分子等。作用于器官移植抗免疫排斥反应的药物，环孢素、雷帕霉素、莫罗单抗-CD3均可抑制T细胞的活化。（3）药物抑制T细胞的活化2.药物引起过敏反应过敏（超敏）反应(hypersensitivicy)，也称变态反应(allergy)，是一种异常的免疫增强。指机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同的抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。变应原：引起超敏反应的抗原Ⅰ型超敏反应速发型过敏反应Ⅱ型超敏反应细胞溶解型或细胞毒型Ⅲ型超敏反应免疫复合物型或血管炎型Ⅳ型超敏反应迟发型超敏反应超敏反应（依发生机制和临床特点）Ⅰ型超敏反应１．特点①由IgE介导，肥大细胞和嗜碱性粒细胞参与；②发生快，恢复快，一般无组织损伤；③有明显的个体差异和遗传背景。参与Ⅰ型超敏反应的抗原成分★肌肉、静脉---化学药物及异种动物血清等。★消化道---鱼、虾、肉、蛋、牛奶等；★皮肤---昆虫的毒素、化学物质等；★呼吸道---花粉、尘螨、霉菌等；Ⅰ型超敏反应的常见疾病（一）过敏性休克1.药物过敏性休克药物：青霉素(最常见)、磺胺、普鲁卡因、利多卡因、链霉素、有机碘等。机制：青霉素机体青霉噻唑醛酸和青霉烯酸与人体组织蛋白结合（完全抗原）产生特异性IgE过敏性休克。2.血清过敏性休克动物血清：抗毒素血清，如破伤抗毒素血清和白喉抗毒素血清（二）呼吸道过敏反应过敏原：尘土、花粉、霉菌、动物皮屑或呼吸道感染等。常见病：过敏性鼻炎和过敏性哮喘。（三）消化道过敏反应过敏原：鱼、虾、蛋、奶及一些药物。常见病：过敏性胃肠炎。（四）皮肤过敏反应过敏原：多种抗原，或冷热刺激、日光照射、肠内寄生虫感染等。常见病：荨麻疹、湿疹、皮炎、神经血管性水肿。皮肤过敏症眼睑水肿荨麻疹Ⅱ型超敏反应由IgG或IgM类抗体与细胞表面的抗原结合，在补体、吞噬细胞及NK细胞等参与下，引起的以细胞裂解死亡为主的病理损伤。（细胞毒型或细胞溶解型）1.主要参与抗体是IgG、IgM2.变应原为：细胞表面的抗原3.补体、巨噬细胞、NK细胞参与特点定义Ⅱ型超敏反应发生机制Ⅲ型超敏反应血液循环中的可溶性抗原与相应的抗体（IgG、IgM类）结合形成可溶性的免疫复合物，在一定条件下沉积于组织，通过激活补体并在血小板、中性粒细胞等其它细胞的参与下，引起组织损伤的过程。1.主要参与抗体是IgG、IgM2.变应原：抗原在体内持续存在3.补体、血小板、中性粒细胞参与特点定义类风湿性关节炎体内变性IgG刺激机体产生抗体(称为类风湿因子，IgM类)，形成IC，沉积于全身小关节滑膜处，引起小关节红肿、变形僵直、失去运动功能。Ⅳ型超敏反应由致敏T细胞再次接触相同抗原24-72小时后发生的，形成以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。定义特点1.没有抗体和补体参与2.由致敏T细胞受抗原再次刺激造成3.单核细胞浸润为主4.反应慢，12-18小时后出现5.一般没有个体差异表9－1各型超敏反应的生物学特点类型作用类别反应性T细胞相关Ig常见实例作用部位和表现Ⅰ速发型TH2IgE使用多种不同的药物和诊断试剂、激素及各种亚硫酸盐化学试剂引起过敏反应症状和过敏症胃肠变态反应；寻麻疹；特应性皮炎；哮喘；过敏性休克Ⅱ细胞毒型TH2IgMIgG药物或化学物诱导贫血、血小板减少症和粒细胞减少症溶血性贫血；输血反应；血小板减少症和粒细胞减少症Ⅲ免疫复合物型TH2IgMIgG血清疾病综合征红斑狼疮；肾小球肾炎；类风湿性关节炎Ⅳ迟发型TH1TD使用某些药物或暴露于化学物后出现的接触性皮炎接触性皮炎；抑制排斥反应3、自身免疫应答机体对自身组织成分或细胞抗原失去免疫耐受性，导致自身免疫效应细胞产生自身抗体，对自身组织进行病理性免疫应答，引起组织结构的损伤。（