硝酸酯类药物

LOGO硝酸酯类药物年：意大利的化学家AscanioSobrero首先合成NTG1867年：瑞典的化学家和实业家AlfredNobel建立自己的化工厂1867年：爱丁堡的T.LanderBrunton报告亚硝酸异戊酯的抗心绞痛作用（LancetJuly27,1867）1879年：伦敦的WilliamMurrell第一个用NTG在临床治疗心绞痛（LancetJan128,1879）1947年：第一个ISDN在瑞典上市1978年：第一个5-ISMN”elantan”long上市1987年：才发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用硝酸酯类药物的历史硝酸酯的作用机制:外源性的NO供体有机硝酸盐R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（内源性）NO受体鸟苷酸环化酶GTPcGMP与巯基-SH结合血管平滑肌细胞内Ca2+↓内皮细胞亚硝基硫醇（外源性）血管平滑肌细胞谷胱甘肽转移酶的催化↑抑制Ca2+内流减少细胞内Ca2+释放增加细胞内Ca2+排出心室舒张末压舒张张力冠脉血流心输出量静脉扩张静脉容量血管小动脉扩张外周阻力血管冠状血管扩张冠状血管最佳O2平衡O2消耗O2供应PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=PulmonaryarterialpressureO2供应PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure大中小容量血管扩张：-回心血量下降-心室容积下降-左心室灌注压、收缩压下降-心室壁张力下降（心肌需氧量的决定因素）-心肌前负荷下降心肌氧需求量剂量依赖性的血管舒张效应冠脉输送血管扩张：-有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供氧-扩张侧枝血管-有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区-避免“窃血”现象血液重分布—改善缺血区灌注阻力小动脉扩张:-心脏后负荷下降-心肌氧需求量进一步下降（MVO2）伴随的负效应-反射性心动过速和心肌收缩力增加-增加氧耗量系统收缩压局部血管阻力静脉(容量血管)动脉(传导血管)小动脉(阻力血管)基线硝酸酯剂量：小剂量扩张静脉大剂量扩张动脉硝酸酯剂量—效应关系硝酸酯类药物的分类及代表硝酸甘油（Nitroglycerin,NTG）二硝酸异山梨酯（Isosorbidedinitrate,ISDN）：消心痛，异舒吉（注射液）单硝酸异山梨酯（Isosorbidemononitrate,ISMN）：依姆多、鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定戊四硝酯（pentaerythrityltetranitrate,PET）：已很少应用=5ht1/2=2h二硝酸异山梨酯（ISDN）及其代谢CH2-O-NO2CH-O-NO2CH2-O-NO2GTN－单硝起效时间1-3mins.l.1-5mins.l.15-30minoral.10-15minoral消除半衰期2-4min30－40min4－5h首过代谢强有无生物利用度＜1％oral20－30％oral100％oral100％i.v.40—60％s.l.活性代谢产物无2-ISMN，5-ISMN无剂型舌下、贴膜、静脉、外用膏口服（速释）舌下、静脉喷雾剂口服缓释代表药物的药代动力学特点比较硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位-急性冠脉综合征（ACS）-稳定性心绞痛临床治疗的着眼点Immediategoal:急性期治疗Longer-termgoal:长期治疗的ACS治疗指南急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗硝酸酯药物的在急诊治疗时的I类推荐：-进行性缺血：舌下含服NTG:0.5mg0.5mg0.5mg然后评估静脉用药的必要性-对进行性缺血、高血压和肺充血的病人予以NTG静脉治疗起始剂量：5-10g/min(非吸附性输液器)；25g/min(聚氯乙烯输液器)递增剂量：5-20g/min（每3-5min递增一次）剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应5min5min的ACS治疗指南急性期硝酸酯药物应用的注意事项：-若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量；-若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应；-一旦出现部分血压效应，则增加剂量幅度减小并延长增加剂量时限；-既往血压正常患者，SBP降至110mmHg；或基础为高血压者，平均MBP下降已超过25%，则不应再递增剂量；-常用的最大剂量200g/min；-若缺血症状或体征消失达12-24小时，即应逐渐减少静脉剂量，并向口服药过渡的ACS治疗指南急性期硝酸酯药物应用的注意事项：-连续静脉给药24小时，即产生耐药性；-若需连续24小时以上静点，则应小剂量间断给药-若缺血症状或体征消失，持续静脉使用NTG是不正确的；-若在连续使用静脉NTG过程中出现缺血复发，增加给药剂量，可恢复药物反应；症状控制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期-对稳定的患者，持续静脉NTG24小时内，即过渡为非耐药制剂的口服药AHA/ACCGuidelines的ACS治疗指南急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗硝酸酯药物在住院治疗中的推荐：-最初48小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗，但应同时合用降低病死率的药物-阻滞剂和ACEI等（I-B）-48小时后，对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部的硝酸酯药物，但仍需与-阻滞剂和ACEI等合用（II-B）-24小时或48小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人，使用硝酸酯仍可能获益，只是也许获益幅度较小,在目前实践中难于确定（II-b）-SBP90mmHg、右室梗死者不宜使用硝酸酯(III-C)的慢性稳定性心绞痛治疗指南药物治疗：预防MI和死亡，减轻症状的药物推荐-无禁忌症使用阿斯匹林（I-A）-无论之前有无MI，只要无禁忌症，-阻滞剂作为首要选择(I-A)-糖尿病和/或LV失调的所有CAD病人，用ACEI(I-A)-有CAD的病人，使用降LDL-胆固醇的药物（I-A）-舌下含服或喷用NTG，用于即刻终止心绞痛发作(I-B)--阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状(I-B)-单用-阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯(I-B)-若-阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代(I-C)硝酸酯类的副作用-增加交感紧张度-引起反射性心动过速-受体阻滞剂的副作用：-显著减慢心率后，可能增加LV容量舒张末期压力和室壁张力-心肌需氧量增加-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗-受体阻滞剂可以抵消硝酸酯类可以中和慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南(2006ESC/中华心血管分会2007)使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作(I-B)使用β-受体阻滞剂并逐步增加至最大耐受剂量，选择的剂型及给药次数应能24小时抗心肌缺血(I-A)当不能耐受β-受体阻滞剂或β-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，可使用钙拮抗剂(I-A)、长效硝酸酯类(I-C)或尼可地尔(I-C)作为减轻症状的治疗药物当β-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，联合使用长效二氢吡啶类钙拮抗剂或长效硝酸酯(I-B)合并高血压的冠心病患者可应用长效钙拮抗剂作为初始治疗药物(I-B)•硝酸酯类临床应用中的主要问题不良反应耐药性反跳现象搏动性头痛：与脑血管扩张有关，连续用或减量可减轻；------颅高压不宜用2.低血压：与血管扩张有关，小剂量开始；坐/卧位用药，偶有昏厥，平卧、下肢抬高；------血容量不足不宜用3.心率加快：血管扩张后反射性心率↑；减少剂量或加用β阻滞剂可减轻；------血容量不足，低血压不宜用不良反应及合理用药表现：原用剂量不能控制发作,需要增加剂量才能获得同样的治疗效应或随时间对于固定剂量的治疗反应减低.多见于静注、口含、贴片，且有交叉耐受性，但口服、软膏较少发生。耐药性、血容量扩张学说:长期→容量↑→抵消前负荷降低，但使用利尿剂无效2、—SH基耗竭学说:细胞内胱氨酸释放SH→环鸟甘酶→NO↑，但NO氧化SH。3、神经激素激活学说:RAAS系统反向调节4、自由基氧化NO:其中血管紧张素Ⅱ是重要的氧自由基生产者.5、低亲和力和高亲和力硝酸盐受体：高敏感受体↓(许多临床支持调高剂量仍然有效).●尽管病人遵从治疗，但硝酸酯的剂量仍需要增加。●病人再三请求用效果好的或药力更强的硝酸酯治疗。●运动耐量降低能显示出其失效。硝酸酯耐药性的依据①采用间歇疗法：偏心（不对称）法或间歇法给药,即每日应保持6－8小时血中“无”硝酸酯类药物使用一天一次缓释的长效单硝酸异山梨酯（ISMN）;在低或无硝酸盐期使用CCB或β受体阻滞剂，特别是夜间发作时。②避免大剂量或无间歇使用缓释制剂③补充巯基供体④联合用药,如ACEI、ARB、β受体阻滞剂或利尿剂等解决硝酸酯耐药性的对策给药间期：-“反跳性心绞痛”-“反跳性血管痉挛收缩”给药次数过多且不均衡，难于长期坚持偏心给药法的不足之处CardiovascularPharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter14.停药的反跳现象---停服硝酸酯类药物或间断性给药治疗时，在这段无硝酸酯类药物期间可发生反跳性心绞痛加重，再引起与运动及情绪等无关的心绞痛的出现称为停药的反跳现象。在停药期间可发生自发性冠状动脉痉挛和急性心肌梗死。LOGO