Avastin_reg;在中国的安全性和药代动力学I期临床研究

Avastin®在中国的安全性和药代动力学I期临床研究程刚2009年12月18日昆明研究目的在中国恶性肿瘤患者中，确定单剂量和多剂量静脉接受贝伐单抗的安全性和耐受性在中国患者中，确定静脉接受贝伐单抗后的药代动力学（PK）数据比较在中国患者和高加索患者中取得的贝伐单抗的PK数据试验设计（1）开放性试验，共入组39名晚期恶性肿瘤患者三个剂量组（5mg/kg，10mg/kg和15mg/kg）每名受试者接受5次贝伐单抗给药首次给药后患者将进行安全性评估，能够耐受者接受余下4次给药在每次给药前后采集血样，每例受试者共有21个采血点受试者在贝伐单抗第一个周期的3周内不能接受化疗，随后的治疗周期中可同时进行化疗是否选择联合化疗由研究者根据肿瘤的类型决定在治疗期间和随访期间不能进行以下治疗：放疗、免疫治疗、抗凝剂或者溶栓治疗试验设计（2）试验分为3个阶段：筛查阶段治疗阶段（5mg,10mg组为第1－64天，15mg组为第1－85天）随访阶段（5mg,10mg组为第65－148天，15mg组为第86－169天）贝伐单抗给药－14122365064148－14122365064148-141224364851695mg/kg10mg/kg15mg/kg天天天试验设计（3）药代动力学样品的采集时间点(5mg/kg、10mg/kg剂量组)研究日（天）123581522365051525464采样点给药前给药结束1hr5hr8hr24hr48hr96hr给药前给药前给药前给药结束1hr5hr8hr24hr48hr96hr给药前采样XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX药代动力学样品的采集时间点(15mg/kg剂量组)研究日（天）123581522436465666885采样点给药前给药结束1hr5hr8hr24hr48hr96hr给药前给药前给药前给药结束1hr5hr8hr24hr48hr96hr给药前采样XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX主要入组标准组织学确认的晚期实体恶性肿瘤，没有治愈性方法或者给予治疗后又发生病情进展ECOG行为状态评分为0-1合适的血液学功能试验治疗开始前7天内INR≤1.5并且aPTT≤1.5倍正常值上限合适的肝肾功能妊娠试验阴性采取有效的避孕措施（仅针对育龄女性）签署书面知情同意书预期寿命至少3个月主要排除标准≥2级咳血病史脑转移或者脊髓受压肿瘤侵犯或者邻接主要血管在试验治疗的第一次剂量开始前4星期内进行过外科手术（包括开放性活体组织检查），显著的创伤性损伤或者放疗，或预期在治疗期间需要进行大的外科手术妊娠或哺乳妇女有未治愈的创伤、溃疡或者骨折有血栓或出血性疾病病史未控制的高血压有临床意义的心血管疾病，如脑血管意外（入组前6个月内）、心肌梗塞（入组前6个月内）、不稳定心绞痛、NYHA≥2级心衰、需要治疗的心律失常筛查前4周内使用过细胞毒化疗，免疫治疗或放疗（亚硝基脲则为6周）正在或近期（试验治疗首剂量前10天内）服用阿司匹林（325毫克/天）或者接受双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑的治疗正在或近期（试验治疗开始前10天内）口服或胃肠外应用全剂量抗凝剂或者血栓溶解剂安全性评价:不良事件评定标准(CTCAE)按NCICTCAE3.0标准评定不良事件(AE)AE根据严重性分为1-5级1级轻度AE2级中度AE3级重度AE4级危及生命或致残的AE5级与AE有关的死亡研究概述人群基线特征和总体安全性的描述与比较所有受试者的血清药物浓度—时间变化单剂量给药：采用非房室模型分析法。计算实测药物浓度、达峰浓度（Cmax）、血药浓度－时间曲线下面积（AUC）、达峰时间（tmax）等数据，并确定剂量的线性关系多剂量给药：采用房室模型分析法。计算每个研究对象合适的模型（一室或二室），并计算血清药物浓度－时间数据（CL、Vd、Vss等）中国患者与高加索患者的比较：用5mg/kg和10mg/kg剂量组的药代动力学参数，与在高加索肿瘤患者中进行的Ⅰ期临床试验(AVF0737g)中10mg/kg剂量组的数据进行比较CL:清除率；Vd：表观分布容积；Vss：稳态表观分布容积研究人群基线特征5mg组10mg组15mg组总计性别(例数)男性47516（41.0%）女性851023（59.0%)年龄(岁)中位值59.559.566.061.0体重（公斤)平均值65.7963.7563.4764.27ECOG评分0-112121539（100%）10000（0%）高血压病史有44412（30.8%）无881127（69.2%）蛋白尿病史有0000（0%）无12121539（100%）原发肿瘤部位结肠54211（28.2%）直肠0022（5.1%）乳腺4206（15.4%）肺13711（28.2%）胃0123（7.7%）卵巢1001（2.6%）其它1225（12.8%）安全性结果(1)：不良事件总结5mg组10mg组15mg组总计不良事件分级（AE）1级2级3级4级5级12272011227300143631138（97.4%）与研究药物相关不良事件（ADR）1级2级3级4级5级125610095400093420030（76.9%）因为不良事件中断给药或调整剂量的受试者0000（0.0%）因为不良事件终止试验的受试者0011（2.6%）因为与研究药物相关不良事件终止试验的受试者0011（2.6%）至少发生一次严重不良事件的受试者1023（7.7%）至少发生一次与研究药物相关的严重不良事件的受试者0000（0.0%）研究期间死亡的受试者1012（5.1%）因为研究药物相关不良事件死亡的受试者0000（0.0%）安全性结果(2):特别关注的不良事件不良事件组别严重程度例数（%）总计（%）1级2级3级4级5级高血压5mg10mg15mg11133310100000054514(35.9%)蛋白尿5mg10mg15mg68220100100000088420(51.3%)出血5mg10mg15mg62200100000000062311(28.2%)伤口愈合综合症5mg10mg15mg0001001000000002002(5.1%)胃肠道穿孔5mg10mg15mg0000000000000000000(0.0%)血栓/栓塞5mg10mg15mg0000000000000000000(0.0%)安全性结果(3):按照器官系统分类的常见（发生率超过10%）药物相关不良事件器官系统不良事件组别严重程度例数（%）至少发生1次不良事件的受试者例数（%）1级2级3级4级5级肾和泌尿系统蛋白尿5mg10mg15mg56220100100000076417(43.6%)血管异常高血压5mg10mg15mg12131310100000053513(33.3%)胃肠道不适牙龈出血5mg10mg15mg4030000000000004037(17.9%)口腔炎5mg10mg15mg3000100000000003104(10.3%)呼吸系统、胸廓和纵隔鼻衄5mg10mg15mg5000010000000005016(15.4%)咽喉炎症5mg10mg15mg3101100000000004206(15.4%)全身症状乏力5mg10mg15mg3110010000000003126(15.4%)安全性结果(4):药物相关的蛋白尿、高血压和出血蛋白尿药物相关的蛋白尿43.6%17例蛋白尿中,20%发生在首次给药后研究期间的缓解率为70%缓解时间为8-122天高血压药物相关的高血压33.3%13例高血压中,38.4%发生在首次给药后研究期间的缓解率为62%缓解时间为1-63天出血情况药物相关的出血23.0%9例出血中,30%发生在首次给药后研究期间全部缓解缓解时间为1-40天安全性研究结果(5)：受试者血压改变情况BevacizumabDoseGroup5mg10mg15mg5mg10mg15mgSBP(mmHg)-50-40-30-20-1001020304050Days15mgN=1210mgN=1215mgN=1522N=12N=12N=1536/43N=12N=12N=1550/64N=12N=12N=1564/85N=12N=12N=1571/92N=12N=12N=1578/99N=12N=12N=1585/106N=12N=12N=1592/113N=12N=12N=15BevacizumabDoseGroup5mg10mg15mg5mg10mg15mgDBP(mmHg)-50-40-30-20-1001020304050Days15mgN=1210mgN=1215mgN=1522N=12N=12N=1536/43N=12N=12N=1550/64N=12N=12N=1564/85N=12N=12N=1571/92N=12N=12N=1578/99N=12N=12N=1585/106N=12N=12N=1592/113N=12N=12N=15受试者收缩压较之基线的改变情况受试者舒张压较之基线的改变情况收缩压5mg组有下降趋势舒张压三组较基线均上升,无差异安全性结果(6)严重不良事件(SAE)/导致研究药物终止的不良事件本试验共报告3例SAE，2例为因肿瘤进展导致的死亡（1例为乳腺癌脑膜转移，1例为肺癌阻塞呼吸道），1例因粒缺性发热入院治疗后恢复未发生与药物相关的严重不良事件未发生因不良事件导致研究药物剂量的调整1例受试者因出现3级蛋白尿（24小时尿蛋白定量为4.9g）导致终止研究药物，退出试验（15mg组，2周期后）未发现非预期的不良事件安全性结果(7)：比较和讨论中国患者PK研究中安全性数据与国外患者安全性数据的比较不良事件（CTCAE3.0）中国恶性肿瘤患者数据国外患者数据所有级别≥3级所有级别≥3级高血压35.9%5.1%22%7.8~17.9%蛋白尿51.3%2.6%38%5%出血28.2%0.0%20~40%0.4~5%胃肠道穿孔0.0%0.0%1%1%伤口愈合综合症5.1%2.6%NA1.1%动脉血栓栓塞0.0%0.0%3.8%NA静脉血栓栓塞0.0%0.0%2.8~17.3%NA国外患者的安全性数据来自于对3,760名转移性恶性肿瘤患者的安全性分析，这些患者都在临床研究中接受了贝伐单抗单药或联合化疗的治疗（包括结直肠癌1,949例，非小细胞肺癌612例，乳腺癌666例，肾癌179例，前列腺癌94例，胰腺癌52例，卵巢癌106例，I期研究中的各种晚期恶性肿瘤102例）中国患者PK研究中获得的安全性数据与国外患者的安全性数据相似单剂量给药:各组的平均血清药物浓度—时间曲线Mean-subjectsremovedTime(Days)071421Serumbevacizumabconcentration(g/mL)01002003004005005mg/kg10mg/kg15mg/kg单剂量给药：剂量的线性研究(Cmax与剂量之间的关系)StudyBP20689-Cmaxvs.DoseDose(mg/kg)05101520Cmax(g/mL)0100200300400500Cmax:达峰浓度单剂量给药：剂量的线性研究(AUClast与剂量之间的关系)StudyBP20689-AUClastvs.DoseDose(mg/kg)05101520AUC0-last(dayg/mL)01000200030004000AUClast:实测血药浓度－时间曲线下面积单剂量给药：非房室模型分析的药代动力学参数均值表5mg/kg10mg/kg15mg/kgCmax/(g/mL)127.25255.42376.33AUClast/(day*g/mL)944.72006.62711.4Tmax/(day)0.09520.10480.1665t1/2/(day)11.4614.1413.11CL/(mL/day)267.1213.2265.1Vd/(mL)4