HX第五章制药工业与药品生产质量管理

第五章制药工业与药品生产质量管理无锡华瑞制药企业生产基地本章主要内容药品生产及药品生产企业特点；国内外制药工业发展概况；GMP的概念、性质及其与药品质量管理的关系；GMP规定的主要内容。第一节生产管理与药品生产概述一、一些基本概念生产（Producing,Manufacturing）–生产要素的投入及其组合形成产出（有形的、无形的物品及服务）。原料辅助材料运营材料生产要素要素材料营运材料人的劳动产出服务有形的物品无形的物品生产过程生产管理–对的管理与研究生产过程组织生产计划生产控制人-机-环境系统二、药品生产与药品生产企业药品生产将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程包括–原料药的生产–药物制剂的生产•生药的加工制造•药用无机元素和无机化合物的加工制造•药用有机化合物的加工制造药品生产的特点原料、辅料品种多，消耗大采用机器体系进行生产，拥有比较复杂的技术装备药品生产的复杂性、综合性产品质量要求严格、品种规格多、更新换代快生产管理法制化药品生产企业drugmanufacturingenterprise生产药品的专营企业或者兼营企业。特点：知识技术密集型企业资本密集型企业多品种分批生产以流水线为基础的小组生产为无名市场生产和定单生产兼有的混合企业药品生产企业的类型按生产资料所有制形式分类–全民所有制企业–集体所有制企业–私营企业–股份公司–合资企业–外资企业按企业承担经济责任的不同分类无限责任公司有限责任公司股份有限公司按规模分类–特大型制药企业–大型制药企业–中型制药企业–小型制药企业生产企业分类统计第二节制药工业的发展与现状一、制药工业的概念及构成工业（industry）制药工业用化学或机械的方法加工无机物、有机物使之成为药品的工业部门–化学原料药和植物提取原料药工业–生物制品工业–药物制剂工业–其他工业企业二、我国制药企业发展与现状•医药工业发展迅速•我国可生产原料药24大类、1400余种•西药制剂4000多个品种•2011年，医药工业现价总产值15000多亿元，利润1000多亿元。•我国是全球化学原料药的生产和出口大国之一–2011年我国成为世界第一大化学原料药生产国，出口比重超过６0%，占全球原料药贸易额的22%。•我国是全球最大的药物制剂生产国–2005年我国片剂、胶囊剂、颗粒剂、冻干粉针剂、粉针剂、输液和缓(控)释片七大类化学药物制剂年产量分别达到3061亿片、738亿粒、63亿包(袋)、11亿瓶、105亿瓶、49亿瓶(袋)和17亿片•医药工业大而不强药品生产企业按规模分类小型：年销售额＜5000万•中型：5000万≤年销售额＜2亿•大型：2亿≤年销售额＜5亿•特大型：年销售额5亿以上企业数量：六千多家–特大型制药企业：0.13％–大型制药企业：5.4％–中型制药企业：16.83％–小型制药企业：77.64％50家西药领先企业产值只占行业总产值的30％多•医药企业缺乏自主知识产权的药品•建国以来生产的3000多种西药中，99％是仿制药•一千余种新药中，97.4％是仿制的，而且其中60％还处于专利保护期专利新药仿制药非专利药特色原料业大宗原料业医药企业缺乏自主知识产权的药品建国以来生产的3000多种西药中，99％是仿制药837种新药中，97.4％是仿制的，而且其中60％还处于专利保护期三、世界制药工业概况总量约10，000家25家最大跨国公司销售额占41.1％25家最大跨国公司处方药销售额占59.3％普遍推行GMP、GLP创新开发不遗余力药品市场份额中处方药大约占85%，OTC占15%左右，处方药中以专利期中的新药比例最大四、中国医药行业发展态势——任重道远中国进入全球十大医药市场中国医药行业在未来3－5年内将以12％以上的速度增长出现具有自主知识产权的生物药企业中国医药企业数量将通过重组淘汰减少40％左右未来3－5年中国医药产品仍以仿制药为主中药产品还难于快速进入国际主流市场世界十大制药企业2010年世界十大畅销药•前10位跨国制药公司：•2010年前10位制药公司全球市场药品销售额达2639亿美元，占世界药品销售额的50％。2011中国制药企业排行影响医药行业发展的因素–国家法律和政策的影响–医药行业“十一五”规划的主要指导思想：积极推进医药技术创新，积极推进医药企业国际认证，帮助中国医药企业进入规范市场:加入WTO对医药行业的影响–涉及医药行业的承诺有五项内容：一是保护药品和知识产权；二是进口药品的平均关税由目前的12％左右逐步降至5.5－6.5％；三是2001年取消进口大型医疗器械的管制；四是2003年1月1日开放药品批发、零售服务；五是开放医疗服务。第三节质量和质量管理的基本概念一、质量管理的发展历程–（一）质量检验阶段–（二）统计质量管理阶段–（三）全面质量管理阶段–（四）ISO9000族国际标准二、质量管理原则1.系统管理2.顾客至上3.预防为主4.注重质量成本5.以人为本6.持续改进三、有关术语（一）质量：一组固有特性满足要求的程度（二）有关质量管理的术语质量管理体系（qualitymanagementsystem）质量管理(qualitymanagement)质量控制（qualitycontrol）质量保证（quantityassurance）质量改进（qualityimprovement）有效性（effectiveness）效率（efficiency）第四节药品生产质量管理规范（ＧＭＰ）概述一、ＧＭＰ制度的发展ＧＭＰ：GoodManufacturingPractice1938年，GoodManufacturingPractice出现在美国联邦法中；1945年，美国FDA内部实施GMP指导文件；1962年，美国修订食品、药品、化妆品法中，要求实施GMP；1963年，美国FDA发布GMP法令；1969年，第22届世界卫生大会讨论通过了WHO的GMP条文；1977年，世界卫生大会通过GMP，建议各会员国实施；二、ＧＭＰ的类型按适用的范围分：–国际组织制定和推荐的GMPＷＨＯ的ＧＭＰ欧洲自由贸易联盟的ＧＭＰ东南亚国家联盟的ＧＭＰ–各国政府颁布的GMP美国的ＣＧＭＰ英国的ＧＭＰ：（《橙色指南》）我国的ＧＭＰ；等–制药组织颁发的GMP按法定性质分–法规性的GMP：各国的GMP–指导性的：WHO的GMP制药行业以外的ＧＭＰ–化妆品ＧＭＰ–食品ＧＭＰ–医疗器械ＧＭＰ三、我国的ＧＭＰ（一）发展概况1982年，中国医药工业公司和中国药材公司分别制定《药品生产管理规范（试行）》和《中成药生产质量管理办法》–──我国制药工业组织制定的ＧＭＰ，我国最早的ＧＭＰ1984年，《药品管理法》的规定，药品生产企业应实行GMP–从法律上确认了GMP1988年，卫生部颁布我国第一部法定《药品生产质量管理规范》1992年，卫生部修订颁布了《药品生产质量管理规范》1998年，国家药品监督管理局再次修订颁布GMP，2012年，再次修订，即现行GMP。（二）制定ＧＭＰ的作用和必要性（三）ＧＭＰ的特点–1、仅指明要求的目标；–2、具有时效性，定期修订；–3、GMP强调药品生产和质量管理法律责任；–4、GMP强调生产过程的全面质量管理；–5、重视为用户提供全方位，及时的服务。（四）ＧＭＰ指导思想、原则和方法1、GMP的核心–GMP中，有关生产管理和质量管理的规定是组成GMP的核心。2、中心指导思想–任何药品的质量形成是生产出来的，而不是检验出来的。因此必须对影响药品生产质量的因素加强管理。3、ＧＭＰ的原则–一切按科学办，一切都要写下来，一切都得有人签字负责。4、ＧＭＰ的方法：标准化和科学验证。（1）标准化–ＧＭＰ以统一规定为全部内容，这些统一规定即标准，生产全过程按此标准执行，按此标准检查，即标准化；–ＧＭＰ通过生产全过程的标准化控制影响产品质量的因素（2）科学验证–对统一规定的标准进行科学验证，利用通过验证的标准来控制产品质量。（五）ＧＭＰ的基本内容从专业性管理的角度–质量管理（质量监督系统，QC）──对原材料、中间品、产品的系统质量控制–生产管理（质量保证系统，QA）──对影响药品质量的人、机、料、法、环五因素等进行系统严格管理从硬件和软件系统的角度硬件系统–主要包括人员、厂房、设施、设备等的目标要求；一般涉及必需的人财物的投入，以及标准化管理一般可反映一国或一个企业的经济能力软件系统–主要包括组织机构、组织工作、生产工艺、记录、卫生、制度、方法、标准化文件、教育等。可概括为以智力为主的投入产出通常反映出管理和技术水平问题。第五节《药品生产质量管理规范》的主要内容一、GMP结构共十四章，87条：第一章总则（1－2）；第二章机构与人员（3－7）：第三章厂房与设施（8－30）；第四章设备（31－37）；第五章物料（38－47）；第六章卫生（48－56）；第七章验证（57－60）；第八章文件（61－65）；第九章生产管理(66－73)；第十章质量管理（74－76）；第十一章产品销售与收回（77－79）；第十二章投诉与不良反应报告（80－82）；第十三章自检（83－84）；第十四章附则（85－87）。二、第一章“总则”共２条。制定依据：……规范的作用：GMP是药品生产和质量管理的基本准则适用范围：–适用于药品制剂生产的全过程；–原料药生产中影响成品质量的关键工序–——精制、干燥、包装三、第二章“机构与人员”共５条。–从药品生产过程质量保证和质量监督角度，对生产和质量管理机构、人员配备提出要求。（一）机构药品生产企业应建立生产和质量管理机构，各级机构和人员的职责应明确。――GMP．3（二）人员1、人员要求–药品生产企业必须配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。2、人员的培训–对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核。主管负责人–医药或相关专业大专以上学历；–生产和质量管理经验；–对规范及产品质量负责生产管理部门、质量管理部门负责人–医药或相关专业大专以上学历；–生产和质量管理实践经验；–有能力对生产、质量管理中的实际问题做正确判断处理。四、第三章“厂房与设施”共23条。对厂址选择、厂区规划布局、厂房建筑要求和工艺布局、各类厂房的要求及车间布局，厂房设施、空气洁净技术等作了要求。（一）厂房的总体设计与要求1、厂址选择2、厂区规划布置–生产、行政、生活和辅助区总体布局应合理，不得互相妨碍。–厂房应按生产工艺流程及所要求的洁净级别合理布局。–同一厂房和邻近厂房进行的各项生产操作不得相互妨碍（1）在建厂或改造时，应将厂区总平面按建筑物的使用性质进行全厂性的归类分区布置（2）厂区规划要考虑主、辅车间分开，人流、物流分开（3）工艺布局遵循“人流物流协调、工艺流程协调、洁净级别协调”的原则（4）洁净厂房周围应绿化，尽量减少厂区的露土面积3、厂房建筑要求工艺布局–厂房应有防止昆虫和其他动物进行的设施；–厂房在设计和施工时，应考虑便于进行清洁工作；–生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间；（二）厂房的洁净级别的划分以及洁净厂房的要求厂房必须按生产工艺和产品质量的要求划分洁净级别。GMP洁净室（区）空气洁净度级别表洁净室（区）的要求①建筑布局：内表面、窗户、天花板、管线等②气压：洁净室与级别不同的相邻厂房间应保持＞5帕的静压差，与室外大气静压差应＞10帕；并有指示压差的装置③温度、湿度：洁净厂房的温度和相对湿度应与其生产及工艺要求相适应；温度：１８－２6°Ｃ；相对湿度：４５－６５％。④照度：应根据生产要求提供足够的照明；主要工作室的照度宜为300勒克斯；可设局部照明；应有应急照明设施GMP附录---–洁净室内人数应严格控制；–洁净室与非洁净室间设缓冲设施；–100级不得设地漏；不得裸手操作；–10000级（一万级）传输设备不得穿越低级别区域；–十万级以上的洁净工作服应在相应的洁净室内洗涤、干燥、整理，必要时灭菌；药品生产环境空气洁净度级别要求表五、第四章“设备”共7条。提出了对药品生产所用设备的要求，以及用于生产和检验用的设备、仪器、仪表、量器、衡器等的维修、保养、检定、验证、记录、建档管