阿司匹林药物制剂的研究概况

阿司匹林药物制剂的研究概况阿司匹林也叫水杨酸，是一种历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年3月6日。用于治感冒，发热，头疼，牙痛，关节痛，风湿病，还能抑制血小板的聚集。阿司匹林与青霉素,安定被认为是医药史上三大经典杰作。阿司匹林是临床最常使用的抗风湿，解热镇痛药物，近年来的研究还发现她具有抗血栓及抗癌等多种作用。但是它对人胃产生刺激的副作用而影响了它的使用范围。德州大学休斯敦医学院生理学和细胞生物学系目前在阿司匹林副作用的机理研究上取得重大进展。传统认为，由于阿司匹林是一种有机酸，因此对胃粘膜产生刺激，损害胃粘膜。病人服用阿司匹林时常同时服用定量的苏打等碱性药物以达中和作用，但实际效果并不佳。在胃膜中有一种憎水性的磷脂物质，对胃膜具有保护作用。这也是为什么当胃酸消化食物时而不会伤害胃本身的原因。但当病人服用阿司匹林后，胃粘膜中的磷脂会与阿司匹林反应，磷脂在胃粘膜中消失，对胃膜失去保护作用。进一步的研究，他们又发现了卵磷脂可以用来消除阿司匹林的副作用，进而制成了阿司匹林与卵磷脂的结合物（尚未命名）。实验已证明，这种结合物不仅消除阿司匹林的有害副作用，而且还能提高阿司匹林的疗效。所以阿司匹林既是救命药，但也有很多副作用，所以我们要正确运用阿司匹林。乙酰水杨酸微溶于水，属于难溶性药物，其片剂的溶出度是重要的指控指标（不得少于标示量的百分之八十）[1]可采用全粉末直接压片和传统的湿粒制法压片，其湿粒制法压片明显优于全粉末直接压片，因为湿法制粒过程可使难溶性药物颗粒的表面产生亲水性，从而改善溶出度。阿司匹林在心脑血管疾病中的应用目前已被肯定。早6时用药，体内消除速度慢半衰期长，体内可存留24h，药效也高。所以最好早晨6到7点服用。阿司匹林在发挥其抑制血小板凝集干扰病变或受损血管的血栓形成的同时，也增加了胃肠粘膜糜烂，溃疡的发生率，并有引发胃肠出血及穿孔的可能[2],为避免阿司匹林对胃粘膜损伤作用，通常制成阿司匹林肠溶片。阿司匹林肠溶片是阿司匹林外加一层糖衣包装，其外层在酸性环境中，即在胃液中不溶解，只有在碱性环境，即在肠液中才能溶解，其目的是避免药物对胃粘膜的刺激。但饭后，原本酸性的胃液，由于食物的稀释作用，而相对显碱性，此时口服阿司匹林肠溶片其外层有可能在胃内部部分溶解，使药物暴露刺激胃粘膜。而饭前口服阿司匹林肠溶片，不会被胃液溶解进入肠道，从而避免对胃粘膜的刺激作用。1阿司匹林与心脑血管疾病小剂量的阿司匹林有助于抗凝血过程，避免形成血栓，特别是对短暂缺血性疾病以及心脑血管疾病有较理想的预防作用。例如，对冠心病、脑血栓、动脉粥样硬化、血栓闭塞性脉管炎以及心肌梗死等均有较好的预防作用。研究表明对于有心肌梗死病史的患者，在连续给予阿司匹林药物后，其复发率可下降20%以上[3]。高血压病人大多具有较高的血小板聚集率以及血黏度，极易发生血栓，在给予小剂量阿司匹林连续服用的情况下，能够减少发生脑血栓的概率[4]。，一般40mg左右阿司匹林即可对环氧化酶有明显的抑制作用[5]。阿司匹林可以阻碍血小板产生血栓素A2，并且这种阻碍作用持续时间久，一旦骨髓中新生成的血小板运送到血液中，这种阻碍作用才能消除。总之，阿司匹林能够有效预防心脑血管疾病的发生，对于患有心肌梗死以及缺血性心脏病患者而言，给予阿司匹林可以有效降低心律失常病人的病死率。为了有效降低由于心脑血管疾病引发的患者早期死亡，目前主要提倡做好预防措施，正确并合理地服用阿司匹林。阿司匹林已成为临床上预防心脑血管疾病的首选药物。2阿司匹林对心肌微血管内皮细胞血管新生功能的影响心肌血管新生是心肌保护的最重要机制之一，血管再生指的是在某些应激的情况下，通过血管内皮细胞迁移，增殖，以芽生或非芽生的方式生产新生血管系统的过程[6]。研究发现低剂量阿司匹林可以促进内皮组细胞迁移、黏附，并防止其衰老，但在心脏病例生理活动中最先波及的部位往往是微血管内皮，心肌微血管细胞的功能不同于其他内皮细胞，在机体损伤修复过程中起到非常重要的作用。3三七皂甙联合阿司匹林治疗脑血栓三七皂甙有抑制血小板聚集和增加脑血流量的作用，同时，还能够降低机体耗氧量以提高机体对缺氧的耐受力，另外，其还能够对人体神经细胞起到保护作用，而阿司匹林药物能够最大程度的抑制脑梗塞患者血栓素A2的生成，同时，还能最低程度的影响PGI2，从而起到抗栓的作用。对治疗组患者给予三七皂甙（200㎎/d）+阿司匹林（100㎎/d）治疗，而对对照组患者只给予阿司匹林(100㎎/d)治疗，同时，患者接受药物治疗后，禁止食用辛辣食物、注意按时休息，然后，对两组患者进行为期两个月时间的观察。经过研究结果得知，治疗组患者经过三七皂甙联合阿司匹林药物治疗后，治疗组患者的临床总有效率为96.8%，而对照组患者的临床总有效率为85.7%，由此可看出，临床疗效明显高于对照组患者单纯阿司匹林药物治疗疗效，另外，治疗组患者的神经功能缺损积分低于对照组患者的神经功能缺损积分，两组患者之间存在显著性差异，具有统计学意义，P＜0.05，因此，在脑梗塞临床治疗活动中，三七皂甙联合阿司匹林药物值得推广与应用。近年来的研究表明，阿司匹林是抗血小板聚集治疗中最重要的药物，能有效降低心血管病患者中风的发生率及死亡的危险率约22％。但最近研究发现，无论是阿司匹林，还是氯吡格雷、双嘧达莫，在服用治疗剂量的患者中，仍有血栓形成事件的发生及一个或者多个血小板聚集功能检测异常，即药物“抵抗”现象。药物“抵抗”现象是脑梗死复发的重要因素之一。三七皂甙是五加科人参属植物三七根部提取的有效成分，其中主要含人参皂甙Rb1、Rg1、Rd等。目前动物实验研究表明：三七皂甙在体内外均明显抑制ADP诱导的血小板聚集，作用机制推测可能和三七皂甙抑制血小板表面GPⅡb／Ⅲa分子与钙依赖性纤维蛋白原受体的结合或抑制ADP与血小板膜受体的结合，产生抗血小板聚集作用［7］。PNS还能抑制胶原诱导的血小板聚集，并能使血小板释放5－羟色胺（5-HT）的量减少，而血小板内cAMP含量则明显增加。还有研究表明三七皂甙可以剂量依赖性升高培养大鼠血管内皮细胞内NO，来达到抗血小板黏附聚集的功能。临床研究也表明：三七皂甙具有显著降低血小板表面活性、抑制血小板黏附和聚集、抗血栓形成、改善微循环等作用，临床证候疗效亦优于阿司匹林；三七皂甙抑制血小板活化的途径可能是多组分通过多环节实现的，与阿司匹林抗血小板聚集的作用机制有所不同。从前述研究中我们可以发现：三七皂甙具有抗血小板作用，其抗血小板聚集作用可能不同于阿司匹林，可能是通过多途径起到抗血小板聚集的作用。4阿司匹林在糖尿病上的应用阿司匹林已被推荐用于糖尿病和高血压患者心血管事件的一级预防和二级预防。目前我国成人糖尿病患者总数达9240万［8］。高血压患病率18.8%,患者达2亿［9］。2010年糖尿病防治指南指出糖尿病防治策略强调抗血小板治疗的重要性,并要求达标同时也强调高血压患者服用阿司匹林的重要性。阿司匹林通过阻断环氧化酶抑制血小板合成血栓素,进而抑制血小板聚集,防治血栓形成,显著降低心肌梗死、脑梗死等事件的发生率[10]。糖尿病是冠心病的等危症,心血管疾病是2型糖尿病的主要致残和致死原因,2010年糖尿病防治指南提出包括抗血小板治疗在内的综合治疗是显著减少糖尿病大、小血管并发症和死亡发生风险的最有效措施。简化推荐以下糖尿病患者应用阿司匹林。[11]阿司匹林是一种价廉物美的药物,如何让其在社区高血压、糖尿病管理中发挥其更好的抗血栓的作用是每一个全科医生肩负的责任。5阿司匹林联合氯吡格雷治疗急性心肌梗死急性心肌梗死的发病原因是基于冠状动脉病变，冠状动脉内供血不足，引起相关的心肌长期处于严重的急性缺血状态，最终导致心肌坏死[12]。有研究指出，急性心肌梗死患者冠状动脉出现粥样硬化，同时形成不同程度的冠状动脉血栓或冠状动脉痉挛[13]。除此以外，冠状动脉血栓和阻塞的形成还受到血小板激活、斑块破裂、血管痉挛等血流动力学影响。[14]在动脉粥样硬化的斑块处发生内膜损伤或破裂时，血小板被迅速激活，释放出大量的生长因子，导致血液循环受阻，引发微血栓或局部凝血紊乱。[15]因此治疗急性心肌梗死需增强抗血小板能力，抑制血小板聚集粘附。阿司匹林在抗栓治疗中应用最为广泛，小剂量使用阿司匹林在数日内可起到有效抗血小板聚集的效果，作用较为温和[16]。氯吡格雷作为一种血小板聚集抑制剂，其作用机制是通过选择性抑制ADP和血小板受体结合以及糖蛋白GPⅢb/Ⅲa复合物的活化，减少ADP的释放，减少血小板数量，从而阻止血小板聚集。[17]氯吡格雷和阿司匹林联合使用可对氧合酶途径作不可逆性的抑制，防止血栓素A2的形成，充分发挥出抑制血小板聚集的作用[18]。6总结1.在药理作用方面，由传统的解热镇痛、消炎抗风湿、抗血栓的形成，扩展到治疗冠心病、高血压、抑制肿瘤的发生等新的药理作用。2.在合成方面，由传统的以浓硫酸为催化剂合成乙酰水杨酸，到应用新的酸性和碱性催化剂，到现在的微波辐射分子筛、固体酸及有机酸进行催化，逐步向生产的高效化、绿色化发展。[19]3.在应用方面，应用的范围越来越宽，可预防心血管疾病、降压、预防心脏病等。4.在抵抗方面，其主要发生机制是COX-2的作用和COX-1单核苷酸多态性或基因突变，其他的发生机制包括血小板膜糖蛋白（GP）Ⅰa807C/T多态性、儿茶酚胺水平增加等。同时对阿司匹林抵抗治疗的研究进行了分析。[20]5.在市场前景方面，国外市场发展稳定，国内市场前景光明。参考文献[1]叶晓镭,韩彬;阿司匹林制备实验的改进和充实[J];实验科学与技术;2004年04期[2]万军，张子其.老年人抗血栓治疗与胃肠粘膜损伤[J].中华老年心脑血管杂志，2005.7.[3]赵晴,于挺敏,邬英全,等.奥扎格雷钠减低大鼠急性全脑缺血再灌注损伤后Caspase-3表达及细胞凋亡的研究[J].中风与神经疾病杂志,2003,20(4):369-370.[4]杨维维,唐海沁,徐维平,等.阿司匹林不同剂量和给药方法的药动和药效学研究[J].中国临床保健杂志,2007,10(6):607-610:82.[5]花爱辉，刘春燕，梁芸，李秀芳，祁洁.急性脑梗死合并代谢综合征患者C反应蛋白和凝血酶原时间的测定及临床意义[J].临床荟萃,2011，2(17)：23-24.[6]孙景金,刘薇薇,俞慧.社区糖尿病患者规范应用阿司匹林情况调查.中国社区医师,2011,13(6):16.[7]中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010.中国高血压杂志,2011,19(8):701-743.[8]王洛.014社区60岁以上糖尿病患者应用阿司匹林一级预防心脑血管疾病状况调查.当代医学,2009,15(12):134-135.[9]AshramEl-Metallic;HannaAssam;MohammadAbu-Heavy;MohamedGomez;GasserWeasel.Clinicalandbiochemicalaspirinresistanceinpatientswithrecurrentcerebralischemia.ClinicalNeurologyandNeurosurgery,2011,69(4).[10]曹红，孙长凯，赵杰，许晶，陶定波，唐树良，汪秋艳，侯宇，刘新胜，黄爱莉.血清C反应蛋白水平与脑梗死病情及预后的关系[J].临床神经病学杂志,2013，5(06)：45-47[11]袁森，闫洁.氯吡格雷、阿司匹林联合阿替普酶静脉溶栓治疗急性心肌梗死疗效观察[J].中国现代医药杂志，2014，15（5）：67-68.[12].CarlosSisters;CarlaJerusalemGargle;AngelLamasAspirin,cyclooxygenaseinhibitionandcolorectalcancer[J].WorldJournalofGastrointestinalPharmacologyandTherapeutics,2014,1:245-252.[13]王媛.氯吡格雷联合小剂量阿司匹林治疗急性心