FDA如何进行无菌药品生产检查

AustarPromotesIndustryAdvancementFDA如何进行无菌药品生产检查奥星设备与工艺系统事业部刘继峰2012-11目录FDA和FDA对无菌生产的想法1.3/175（FoodandDrugAdministration），美国食品药品监督管理局，是国际医疗审核最具权威机构，由美国国会即联邦政府授权，专门从事食品与药品管理的最高执法机关，由医生、律师、微生物学家、药理学家、化学家和统计学家等专业人士组成。FDA的内部机构分工是国际上各国药品监管机构工作分工的重要参考，FDA的监管理念引领着国际法规更新和药品监管体系的进步。4/175对无菌生产的想法由于无菌制剂的给药途径要求的无菌性、生物代谢的快速吸收和避开肝首过效应、无菌检测的局限性、无菌生产对关键工艺参数的依赖性等特性使得无菌制剂成为所有制剂中的高风险产品。因此，FDA对无菌生产的检查是所有药品生产检查中最严格、最细致的。5/175对无菌生产的想法无菌制剂分为两大类：最终灭菌产品和非最终灭菌产品。最终灭菌产品对无菌性的保证主要依靠灭菌工艺。非最终灭菌产品对无菌性的保证主要依靠无菌环境和无菌操作工艺。因此，FDA对无菌生产的检查中对灭菌工艺的检查和无菌环境/无菌操作工艺的检查是重点。6/175对药品生产检查的理论基础FDA对药品生产检查以下列理论为基础1六大系统FDA对药品生产的检查是按照系统进行检查的，而不是按照产品进行检查。因此六大系统是FDA检查的理论基础。8/175风险管理风险是危害出现的可能性和严重性的复合体。FDA对药品生产检查的终极目的就是将劣药对消费者的危害降至最低。因此，风险管理是FDA对药品生产检查的理论基础。9/175变更与验证/再验证变更会对产品质量和工艺稳定产生诸多不确定的关键影响或者潜在关键影响，因此对变更的控制和对变更产生影响的评估是FDA对药品生产检查的理论基础。同时，验证和再验证是对产品质量均一性和工艺稳定性的有效保证，因此验证和再验证也是FDA对药品生产检查的理论基础。10/175偏差和纠正/预防措施药品生产过程中和质量管理过程中偏差的发生是不可预计的，对偏差的报告、偏差产生原因的分析以及当时采取应急纠正措施和将来实施的预防措施是补救性的风险控制，因此对偏差的处理和纠正/预防措施的实施是FDA对药品生产检查的理论基础。11/175产品质量回顾产品质量回顾可以确认现行工艺及控制方法下产品的安全性、有效性、持续性以及质量符合规定水平；可以发现明显趋势，做出正确分析和评价，便于改进；可以使FDA掌握企业年度产品质量动态及质量管理效果，总结经验提高质量管理效率。因此产品质量回顾的有效执行是FDA对药品生产检查的理论基础。12/175药品生产检查通则FDA检查员指导手册CP7356.002第一部分背景FDA的主要任务就是对原料药及制剂生产、销售的所有方面进行相应的法律监管以确保这些产品符合联邦食品药品化妆品法案的要求。FDA已开发出了两项基本策略：1）通过对企业的检查，包括采集和分析相关样品，来进行评估原料药和制剂生产、包装、检验和储存的条件和方法。2)通过一系列监督活动如从销售渠道抽取和分析样品来监督原料和制剂的质量。14/175目的生产检查的目的是为了将消费者接触劣药的机会降至最低。生产检查所进行的检查、样品抽取与分析和随后采取的法律或行政措施都是为了：1）判定被检查的企业是否按照相应的cGMP要求运行；为采取行动防止劣药进入市场以及将劣药从市场中去除，并对责任人采取相应的措施提供依据。FDA检查员指导手册CP7356.00215/175)为决定是否批准某企业的新药申请提供cGMP评估意见。3)为接受检查中的企业提供法规达标水平的信息输入。4)延伸FDA在判定药品生产符合cGMP方面的专业化水平，也是FDAcGMP政策和指导性文件的继续。FDA检查员指导手册CP7356.00216/175对生产企业两年一度的检查（包括重新包装商、合同实验室等）药品是通过许多种物理性的操作将各成分和容器，封口材料等组成的一种可以销售的产品。药品生产企业内的各种活动可以组成一系列相互关联的系统化的操作和活动。控制所有这些系统就能有助于确保企业生产出安全、有效，符合应有的质量和纯度特征的药品。FDA检查员指导手册CP7356.00217/175药品生产检查通则每两年一度的检查要按照下列程序来进行：1）减少劣药进入市场的危险；2）增强企业与FDA之间的沟通；3)对企业内部的生产操作提供及时的评估；4)为FDA与企业之间就企业符合GMP要求的持续情况提供有序的反馈渠道。该程序适用于所有的药品生产运作。该检查是一种对2个或多个系统进行的审计性检查，质量系统是强制性的检查内容。检查中对要检查系统数量的选择取决于检查的目的。FDA检查员指导手册CP7356.00218/175系统性检查----检查方法对药品生产企业的检查及对结果的报告应按照系统性方法来进行。按系统进行检查，而不是按产品检查，能够提高检查的效率，因为系统通常包含多种产品。每两年一度的检查都将能判定所有的产品是否符合/不符合要求。检查范围应能代表该企业所生产的所有的产品。因为对企业所进行的多次检查不必覆盖所有的产品，这样就能实现高效率。由于能随时得到更新了的所有产品的信息就能避免对申请批准的拖延。FDA检查员指导手册CP7356.00219/175药品生产检查通则通过选择特定的范例，每个系统所包含的范围会非常详细，这样系统性检查的结果就能够反映出系统内每种产品的受控状态。如果系统是适当的，则该企业内所有产品也就是合格的。例如，一个企业处理物料的方式（即，接收、取样、检测、放行等）对所有的产品都是一样的。检查员没有必要去检查所有产品的物料系统。对生产系统也一样，对诸如SOP的使用，中间体的管理，设备的标识，过程取样和检测有一个通用的要求，这些可以通过从不同产品中抽取产品样本来进行评估。FDA检查员指导手册CP7356.00220/175药品生产检查通则选择某一系统中具体的方面由带队检查员决定。任何检查都没有必要覆盖所有的系统。完成对一个系统的所有检查可能需要进一步探究另一个/其它系统内活动的内容以充分证明所得出的发现。然而，这并不是说要对其它所有的系统进行全面检查。FDA检查员指导手册CP7356.00221/175对原料药及制剂生产的系统性检查计划对原料药及制剂生产审计的系统性计划由以下方面构成：C1质量系统该系统是为了保证全面符合cGMP和内部程序及规格标准的要求。该系统包括质量控制和其所有的评审和批准职责（如，变更控制，返工，批放行，年度评审报告，验证方案和报告等）。它包括对所有产品失败的评估和对退回和回收制剂的评估。FDA检查员指导手册CP7356.00222/175厂房设施与设备系统该系统包括为药品生产提供适宜的环境和资源。它包括：a)厂房设施及其维护b)设备确认（安装和运行）；设备校正和预防性维护；清洁和清洁方法的验证。性能确认是工艺验证检查的一部分，它评估工艺是在该系统范围内进行；c)空调系统，压缩空气，蒸气和水系统等公用设施。FDA检查员指导手册CP7356.00223/175物料系统该系统包括对产品，组分(包括水和气体)、容器和封口材料进行控制的措施和活动。它包括对计算机化的存货清单控制程序的验证，药品储存，销售管理和记录。C4生产系统该系统包括对药品的生产、加工、配制、过程取样和检测、工艺验证等进行控制的措施和活动。它还包括建立所批准的生产程序，和记录生产程序的执行过程。FDA检查员指导手册CP7356.00224/175包装和贴签系统该系统包括对药品包装和贴签进行控制的措施和活动。它包括书面程序，标签的检测和使用，标签的储存和发放，对包装和贴签操作的控制，对这些操作的验证。C6实验室控制系统该系统包括对实验室操作、检测、分析方法的研发和验证或确认、稳定性计划等相关的措施和活动。这样做是为了按照药品生产六大系统的原理将cGMP各章节组合起来。FDA检查员指导手册CP7356.00225/175全面检查全面检查是一种监督性检查或达标检查，其目的是对该企业执行cGMP的情况提供一次广泛而深层次的评估。在没有某企业执行cGMP的情况资料或资料很少的情况下采取这种方法（如，对新企业）；或在对某一企业执行cGMP的情况有怀疑时（如，某个企业历史记录显示其只在短时间内执行cGMP和有反复）。FDA检查员指导手册CP7356.00226/175全面检查在全面检查的过程中，质量系统的检查确认可以适当地覆盖其他系统。全面检查通常包括至少四个系统的检查，其中一个必须是质量系统（该系统包括年度产品评审的职责）。FDA检查员指导手册CP7356.00227/175简略性检查简略性检查是一种监督性或达标检查，其目的是对某企业执行cGMP情况的高效评估。简略性检查通常用于某企业有执行cGMP的良好记录，没有重大的产品召回，或产品失败或警告事件，或在最近两年内该企业药品生产方面仅有很少的变更情况。由全面检查转变为简略性检查依赖于在一个或多个系统中未发现否决项的情况。FDA检查员指导手册CP7356.00228/175简略性检查简略性检查通常包括至少对两个系统的检查性审计，其中一个系统必须是质量系统