抗肿瘤药(药物化学)

1抗肿瘤药AntineoplasticAgents2•恶性肿瘤已成为我国第二大致死疾病。•我国男、女性恶性肿瘤新发病率分别为130.3～305.4/10万人和39.5～248.7/10万人，发病率逐年上升。肺癌、乳腺癌分别位居男、女性恶性肿瘤发病率的首位。据预测，到2020年，中国将有550万新发癌症病例，其中死亡人数将达到400万。3恶性肿瘤的治疗手术治疗放射治疗化学治疗（药物治疗）4肿瘤化疗里程碑1.1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤(化疗开端)2.1957年Amold合成了环磷酰胺,Duschinsky合成了氟尿嘧啶3.70年代初进入临床的顺铂和阿霉素5抗肿瘤药两大障碍抗肿瘤药物的常见不良反应选择性不强,毒性大耐药性1.骨髓抑制2.胃肠道反应：恶心呕吐3.脱发4.心脏毒性5.肝肾损害6.呼吸系统毒性7.神经毒性8.远期毒性:不育,畸胎9.其他6分类：根据抗肿瘤作用机制干扰核酸生物合成:影响DNA结构与功能:干扰蛋白质合成与功能（抗有丝分裂）:调节激素平衡:抗代谢药烷化剂,抗肿瘤抗生素,抗肿瘤植物药,铂类,抗肿瘤植物药激素类7根据化学结构和来源烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等抗生素：丝裂霉素、博来霉素等植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等激素：肾上腺皮质激素、雌激素等杂类：铂类配合物和酶等8第一节生物烷化剂第二节抗代谢药物第三节抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物9向有机分子中的C、N、O原子上引入烃基的反应产物烷基化反应。烃基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，广义上有羧甲基，羟甲基，氯甲基、氰乙基等。1、C－烷基化C－H→C－R2、N－烷基化N－H→N－R3、O－烷基化O－H→O－R第一节生物烷化剂10定义：具有高度的化学活性，在体内能形成缺电子中间体，与生物大分子中亲核中心（氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）共价结合，使其结构与功能发生变异，抑制细胞分裂，引起细胞死亡。生物烷化剂11药物药物体内形成生物大分子（DNA）药物形成缺电子中心（亲电性基团）富电子大分子共价结合DNA失活（烷化）致增长快的的细胞抑制、死亡抗癌作用毒副作用作用机制：直接作用于DNA的药物12烷化剂分类-化学结构氮芥类乙撑亚胺类􀁺甲磺酸酯及多元醇类􀁺亚硝基脲类肼类等13载体部分烷基化部分NCH2CH2ClCH2CH2ClRSCH2CH2ClCH2CH2ClNCH2CH2ClCH2CH2ClH一、氮芥类（双β-氯乙胺）芥子气（一）结构分类：P182载体部分：改善药物在体内的吸收与分布；烷基化部分：抗肿瘤活性部分。14盐酸氮芥稳定性水溶液中很不稳定氮芥在pH7以上的水溶液将分解失活注射剂的pH必须保持在3.0～5.0用药几分钟后就不再有活性形式15SyntheticrouteofnitrogenmustardsNRCH2CH2ClCH2CH2ClSOCl2NRCH2CH2OHCH2CH2OH16NCH2CH2ClCH2CH2ClRN+CH2CH2CH2ClRH2CN+CH2CH2CH2XRH2CX-NCH2CH2XCH2CH2ClR-Cl--Cl-Y-NCH2CH2XCH2CH2YR（二）作用机制（烷基化历程）N上电子云密度高，烷化能力，毒性结论：双分子亲核取代反应（SN2）属强烷化剂，选择性比较差，毒性比较大强大慢慢17目的：提高选择性，降低毒性（三）结构改造1、N上引入O2、R为芳环HClNCH2CH2ClCH2CH2ClCH3ON(CH2CH2Cl)2(CH2)3HOOC18Mechanism——芳香氮芥氮原子上孤对电子与苯环产生共轭效应，减弱氮原子碱性；β-氯原子可离去，生成高度活泼的碳正离子中间体，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。NClArClNClArCH2+Cl-氮甲慢19NClArClNClArCH2+Cl-NClArXX-NCH2+ArXNYArXCl-Y-慢快快慢X-、Y-：DNA中亲核中心芳香氮芥：单分子亲核取代反应（SN1）203、R为天然化合物，增加药物在肿瘤部位浓度和亲和性N(CH2CH2Cl)2CH2CHHOOCNH2美法伦CH2NCHCOOHNHCHOClCH2CH2ClCH2CH2氮甲(前药)缺点：氨基毒性，不可口服21NClClOHNH2ONClClOHNHOOH22氮甲与DNA中鸟嘌呤交联NHNN+NNNHN+NNDNADNANHOHOHOOONH2NH223泼尼莫司汀OHOOO(CH2)3OOHNCH2CH2ClCH2CH2Cl24P-[N，N-双-（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环已烷-P-氧化物一水合物4、R为杂环：环磷酰胺H2OPNClCH2CH2ClCH2CH2ONOH321前药目的：提高药物组织选择性25【合成】26正常正常肿瘤组织中【代谢】27环磷酰胺4-羟基环磷酰胺4-酮基环磷酰胺醛基代谢物物（开环物，不稳定）羧酸代谢物物磷酰氮芥+丙烯醛抗癌活性物膀胱毒性显著肝脏正常组织酶正常组织酶肿瘤组织等摩尔细胞毒作用去甲氮芥环磷酰胺的代谢途径28抗瘤谱用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小–一些病人观察到有膀胱毒性–与代谢产物丙烯醛有关须与尿路保护剂美司钠（2-巯基乙基磺酸钠）合用29异环磷酰胺曲磷胺环磷酰胺类似药物（前药）30Tepa*Thiotepa(替哌)(塞替哌)PSNNNPONNN二、乙撑亚胺类前药：活性增、毒性减31抗生素类：丝裂霉素C（P196）OOH2NCH3NOCNH2NHOCH3O32DNA-CH3OH2H+e-,Enzyme[H]etcHO2+OOH2NCH3NNHDNAO2DNAOHOHH2NCH3NNHOHOHH2NCH3NOCNH2NHOOHOHH2NCH3NOCNH2NHOCH3OO-O-H2NCH3NOCNH2NHOCH3OOOH2NCH3NOCNH2NHOCH3O33三、甲磺酸酯及卤代多元醇类*Busulfan(白消安，马利兰)双功能的烷化剂，临床对于慢性粒细胞白血病的疗效显著OSCH3OSCH3OOOO34SOOSOOOOSOOOR-HN+RNH2OSOO+H+SOOSOOOOR-HN++35二溴甘露醇二溴卫矛醇脱水卫矛醇:R=H脱水卫矛醇双乙酰化物:R=-COCH3H2CCOHCHCORHOROCH2CCCBrCH2HOHCHOHHOHCCH2BrOHHCCBrCH2HOHCOHHHOHCCH2BrHOH36卡莫司汀,卡氮芥CNHNCH2CH2ClClH2CH2CNOO四、亚硝基脲类37Decompositionofchloroethylnitrosoureas.ClCH2CH2NNOCNHROClCH2CH2NNOHCNRO+ClCH2CH2++N2+OH-carbamoylationalkylation使Pr氨甲酰化38洛莫司汀:R=司莫司汀:R=盐酸尼莫司汀:R=雷莫司汀:R=ClCH2CH2NNOCNHROCH3CH2NNNH2CH3CH2OOHOHOHOCH339第二节抗代谢药物定义：抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶等的利用途径，干扰肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。40设计原理：代谢拮抗1、对正常代谢物结构稍作改变（生物电子等排体），得到代谢拮抗物。2、代替基本代谢物掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成。41一、嘧啶拮抗物（一）尿嘧啶衍生物Fluorouracil(5-FU，5-氟尿嘧啶)5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮1965年HNNOHFO542合成ClCH2COCH2CH3OFCH2COCH2CH3OKFAcNH2HCOOC2H5CH3ONaHCCHCOFOOCH2CH3CH3ONaNaOCCCFOOCH2CH3NNFH3COOHHNNHFOOH3COCNH2NHCH3OHH2OHCl43O-NNH2OSO3-OFHOH-O-HOHFOHNNOFOSO3-HHSO3-OH-或O-NNH2OHOFH-SO32--FHNNOHOSO3-HHNNOFOHKE+HNNOFOH稳定性消除加成44氟尿嘧啶的前药（降低毒性）HNNFOOONNFOOOOHNNFOOONHCH3替加氟双呋氟尿嘧啶卡莫氟45作用机理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂–氟化物的体积与原化合物几乎相等–C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解–分子水平代替正常代谢物HNNHOOFHNNHOOH46FUDRP:氟尿嘧啶脱氧核苷酸，TS:胸腺嘧啶合成酶TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸47抗瘤谱显效–绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有效–结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等治疗实体肿瘤的首选药物48（二）胞嘧啶衍生物盐酸阿糖胞苷（静脉滴注）1969年OHOOHNNONH2HO，HCl在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，磷酸阿糖胞苷通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA合成，抑制细胞生长。49盐酸吉西他滨NNONH2OFOHFOHClH.2′-脱氧-2′,2′-二氟胞苷盐酸盐（β-异构体）与阿糖胞苷相比，吉西他滨在细胞内的浓度更高，浓度维持时间更长，50盐酸吉西他滨，健择，1996，美国礼来公司51二、嘌呤拮抗物*6-Mp次黄嘌呤NNNNSHHNNNNOHHNNHNNHONH26-MP次黄嘌呤鸟嘌呤52磺巯嘌呤钠，溶癌呤（改善溶解性，提高选择性）2H2ONNNNSNaSO3Na53巯鸟嘌呤（鸟嘌呤的类似物）54叶酸：核酸生物合成的代谢物红细胞发育生长的重要因子叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病NNOHH2NNNNHNHOOOHHOOH三、叶酸拮抗物55FolicAcid(叶酸)Methotrexate(MTX,甲氨蝶呤)NNNNCH2H2NOHNHCONHCHCH2CH2COOHCOOHNNNNCH2H2NNH2NCH3CONHCHCH2CH2COOHCOOH123456756作用机理图57中毒解救-亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸钙）还能治疗由于叶酸缺乏，引起的巨幼红细胞性贫血，促进骨髓造血细胞的分化，成熟和释放。58第三节抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物59喜树喜树是生长在我国南方的落叶植物，分布广泛。DNA合成抑制剂，对DNA合成期的肿瘤细胞有较强的杀伤作用。60•喜树碱羟基喜树碱喜树种子和根皮拓扑替康NNOOOOHHONNOOOOHHON(CH3)2水溶性较差，毒性大6110-羟基喜树碱62•鬼臼毒素类鬼臼毒素类鬼臼依托泊苷OOOOR1H3COOCH3OCH3OOOH3CHOOHR＝63干扰微管蛋白聚合/解聚长春碱类与微管蛋白有高亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管，可使肿瘤细胞有丝分裂停止于M期。促进微管形成并抑制微管解聚，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，使细胞停止于G2/M期，抑制细胞分裂和增殖。紫杉醇64长春花65•长春花生物碱类长春(新)碱长春花长春地辛NHNOHOCH3ONNR1OR3HOOR2CH3CH3H3CO23166紫杉醇从红豆杉的树皮和树叶中提取的生物碱，为具有紫杉烯环的二萜类化合物，临床用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。67紫杉醇研发过程年代进展1958NCI开始大规模植物药研发筛选1967发现紫杉醇抗癌活性1968太平洋红豆杉的树皮中分离1971完成结构鉴定1979发表作用机制1983临床Ⅰ试验1985临床II期1991临床III期1992FDA批准上市1994年全合成•NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物•20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一（喜树碱以及维生素A酸）•汤姆森科技桂冠奖68多西他赛未在中国申请专利，1998年11月9日国家药监局受理了法国罗氏公司的多西紫杉醇的行政保护申请，但经药监局审核查实，在该药品行政保护申请日（1998年10月6日）前已经在我国进口销售，据此，不符合《药品行政保护条例》第五条第三项的规定；根据《药品行政保护条例》第十一条，作出审查决定