抗肿瘤药

第十七章抗肿瘤药第一节概述死亡率高：仅次于心脑血管疾病1.手术治疗2.放射治疗3.药物治疗（化学治疗）治疗方法：肿瘤临床分类良性肿瘤：包在荚膜中，增殖慢，不侵入周围组织即不转移恶性肿瘤：不包在荚膜中，增殖快，能侵入周围组织（转移），潜在危险性大。恶性肿瘤1癌：由上皮组织引起的恶性肿瘤，与皮肤、神经组织及消化道组织有关2肉瘤：由中胚层组织引起的恶性肿瘤，中胚层组织与骨、肌肉、软骨及有关组织有关3母细胞瘤：来自胚胎细胞、神经细胞和未成熟组织的恶性肿瘤，如肾母细胞瘤，神经母细胞瘤等4白细胞病：骨髓或其他造血组织中，任一系列白细胞及其幼稚细胞呈肿瘤性异常增生，使正常血细胞生成减少抗肿瘤药物1.直接作用DNA，破坏其结构和功能的药物。2.干扰DNA和核酸合成的药物。3.抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物。4.激素类抗肿瘤药物的主要作用机制第二节直接作用DNA的药物1.烷化剂类2.金属铂配合物3.DNA拓扑异构酶抑制剂通过直接和DNA相作用，从而影响或破坏DNA的结合和功能使DNA在细胞增殖过程中不能发挥作用。一、烷化剂（Alkylatingagents，又称生物烷化剂）这类药物在体内能形成亲电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，与生物大分子中含有富电子的基团（氨基、羟基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性细胞毒类药物：1.抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞2.也会抑制其他增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞、生殖细胞等恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发1.氮芥类一、烷化剂（Alkylatingagents，又称生物烷化剂）2.乙撑亚胺类3.甲磺酸酯及多元醇类4.亚硝基脲类5.三氮烯咪唑类6.肼类氮芥类——β-氯乙胺类RNCH2CH2ClCH2CH2Cl载体部分烷基化部分抗肿瘤活性的功能基改善药物在体内的吸收、分布等，提高选择性和抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。β－氯乙胺类化合物的总称，对淋巴组织有损伤，可用于淋巴肉瘤和何杰金氏病氮芥类药物的作用机理RNCH2CH2CH2CH2ClClRNCH2CH2ClRNCH2CH2CH2ClRNCH2CH2CH2CH2XClRNCH2CH2CH2CH2XYRNCH2CH2CH2X:CH2+CH2+-Cl-快慢X--Cl-快慢Y-乙撑亚胺离子（亲电性的强烷化剂）SN2亲核取代反应X-,Y-代表细胞成分的亲核中心RNCH2CH2CH2CH2ClClRNCH2CH2ClRNCH2CH2CH2ClRNCH2CH2CH2CH2XClRNCH2CH2CH2CH2XY:CH2+-Cl-快慢X--Cl-快慢Y-SN1亲核取代反应X-,Y-代表细胞成分的亲核中心RNCH2CH2CH2CH2+X芳香氮芥氮芥类药物脂肪氮芥：强烷基化试剂，对肿瘤细胞的杀伤能力大抗瘤谱广，选择性差，毒性大芳香氮芥：氮原子电子云密度降低，氮原子碱性减弱，烷基化能力减弱，抗肿瘤活性降低，毒性小通过与DNA上鸟嘌呤和胞嘧啶碱基发生烷基化产生DNA链内、链间交联抑DNA合成，阻止细胞分裂２.氮芥类药物及发展盐酸氮芥苯丁酸氮芥（芳基烷酸氮芥）RNCH2CH2ClCH2CH2ClRNCH2CH2ClCH2CH2ClOHClHClN(CH2CH2Cl)2HOOC(CH2)3瘤可宁（毒性大）体内还原天然载体：氨基酸，嘧啶等增加药物在肿瘤部位浓度，亲和性美法仑（溶肉瘤素）甾体激素作为载体的氮芥N(CH2CH2Cl)2CHCH2NH2HOOC具有烷化剂和激素双重作用（某些肿瘤细胞中存在甾体激素的受体）美法仑（溶肉瘤素）ClCH2CH2NCOOOPOOHOHClCH2CH2磷酸雌莫司汀：前列腺癌，胰腺癌环磷酰胺环磷酰胺在体内的代谢NPONHO(ClCH2CH2)2NPONHO(ClCH2CH2)2NPONHO(ClCH2CH2)2NPONH2OCHO(ClCH2CH2)2OHONPONH2O-(ClCH2CH2)2NPONH2OCOOH(ClCH2CH2)2+酶正常组织醛脱氢酶正常组织肿瘤细胞非酶途径肝脏CH2=CHCHO环磷酰胺用途NPONHO(ClCH2CH2)2适应症：抗肿瘤谱广，主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤，肺癌等，对乳腺癌，卵巢癌鼻咽癌也有效。毒性比其他氮芥小。氮芥类药物的合成RNCH2CH2OHCH2CH2OHSOCl2RNCH2CH2ClCH2CH2Cl1.氮芥NHOH2CH2CHOH2CH2CHNClH2CH2CClH2CH2CPClClONPONHO(ClCH2CH2)2POCl3,pyridineCH2H2NHOH2O,AcetonNPONHO(ClCH2CH2)2.H2O2.环磷酰胺（二）乙撑亚胺类NNNNNNPNNNX三乙撑亚胺乙撑亚胺的磷酰胺衍生物X=O替哌治疗白血病X=S塞替哌治疗乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌NNNNNNCH3CH3H3CH3CCH3H3C六甲密胺干扰酶系统的氧化还原过程，抑制肿瘤的有丝分裂苯醌类药物OONNR'RR,R'=OCH2CH2CH3,亚胺醌（网状细胞肉瘤，慢性粒细胞白血病）R=H,R'=N三亚胺醌（恶性淋巴瘤，卵巢瘤）R=CH3,R'=CH(CH3)CH2OCONH2卡波醌（肺癌，恶性淋巴病）苯醌在的生物还原过程OONNR'ROOHNNR'ROHOHNNR'ROONNR'ROONNR'R+e-+H+HH+e-+H+H抗肿瘤抗生素丝裂酶素C丝裂霉素C在酶的作用下将醌A还原为醌B，脱甲醇生成双功能烷化剂C，然后与DNA交联OOH3CNH2NOCH3NHOCONH2OOH3CNH2NOCH3NHOCONH2OHOHH3CNH2NOCH3NHOCONH2OHOHH3CNH2NNHOCONH2OHOHH3CNH2NNH2DNAOOH3CNH2NNH2DNAEnzymeEnzyme2H-MeOHDNAO2ABCD（三）甲磺酸酯及多元醇类n=4,活性最强，白消安（马利兰），用于慢性粒细胞白血病甲磺酸酯基离去，生成的正离子与DNA中鸟嘌呤交联。临床上对慢性粒细胞白血病的疗效显著。CH3SO(CH2)nOOOSCH3OOCH3SO(CH2)nOOOSCH3OOCH3SO(CH2)n-1CH2OSCH3OONH2ROORNH2CH3SO(CH2)n-1CH2OONHRn=18多元醇类二溴甘露醇：治疗慢性粒细胞白血病BrH2CCCCCCH2BrOHHOHHHOHOHHH2CCCCCCH2OHOHHHOHOH二溴甘露醇二溴卫矛醇：抗癌谱较广，胃癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌等有一定疗效。多元醇类BrH2CCCCCCH2BrOHHHOHHOHOHHH2CCCCCCH2OHHOHHOHOH二溴卫矛醇（四）亚硝基脲类卡莫司汀（卡氮芥，Carmustine))ClCH2CH2NCNONHROR=CH2CH2Cl适用于脑瘤及转移性脑瘤，恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，急性白血病和何杰金氏病。2-氯乙基结构具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障H2CCH2NH2OH+H2NH2NCOONHONH2CH2CH2OHHOCH2CH2NHCNHCH2CH2OHOClCH2CH2NHCNHCH2CH2ClOClCH2CH2NCNONHCH2CH2ClOSOCl2DMFNaNO2HCOOH亚硝基脲类的合成N-亚硝基的存在，使其亲电性增强，且以DNA作用靶，使DNA的碱基和磷酸酯残基烷基化，链间交联和单链的破裂（五）三氮烯咪唑类达卡巴嗪（Dacarbazine）主要用于黑色素病，何杰金氏病，对恶性淋巴病、脑瘤、软组织肉瘤也有一定疗效NNHCONH2NNNCH3CH3咪唑三氮烯三氮烯咪唑在体内的代谢在体内经代谢转化后产生具有烷基化活性的产物——重氮甲烷，使核酸鸟嘌呤的N位发生甲基化NNHCONH2NNNCH3CH3NNHCONH2NNNCH3CH2OHNNHCONH2NNNHCH3NNHCONH2HNNNCH3NNHCONH2NH2+肝氧化酶系CH2N2三唑烯咪唑衍生物的构效关系用苯环或其他杂环取代咪唑环，对其抗肿瘤活性无明显影响三氮烯氮原子上至少有一个甲基，若两个甲基全被取代，则抗肿瘤活性消失，仅取代一个无影响。达卡巴嗪（Dacarbazine）NNHCONH2NNNCH3CH3咪唑三唑氮烯（六）肼类丙卡巴肼（甲基苄肼）对晚期何杰金氏瘤疗效较好，对恶性淋巴瘤，肺癌，脑癌也有一定疗效(CH3)2CHNHCOCH2NHNHCH3HCl(CH3)2CHNHCOCH2NNCH3(CH3)2CHNHCOCH2NHNHCH3(CH3)2CHNHCOCH2NNCH3(CH3)2CHNHCOCH2NNCH3OO(CH3)2CHNHCOCH2NNCH2O(CH3)2CHNHCOCHNNCH3OOHOH肝微粒体肝微粒体CH3N2-H2O(CH3)2CHNHCOCH2N2细胞色素P－450细胞色素P－450肼类在体内的代谢二、金属铂配合物PtNH2ClClH3N广谱抗肿瘤活性，用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，恶性淋巴瘤，白血病，乳腺癌等水溶性差，缓解期短，有严重肾毒性顺铂铂配合物的作用机制PtNH2ClClH3NPtNH2OH2+OH2+H3NPtNH2OHOH2+H3NPtNH2OHOHH3NH2O-Cl-PtH3NGNH3G3''5CC5''3PtH3NGNH3A3''5CT5''3络离子与DNA鸟嘌呤N7络和为封闭的五元螯合物，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱了DNA的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而丧失复制能力PtH3NH3NOOCCOO卡铂卡铂：抗肿瘤活性和顺铂类似肾毒性、消化道反应性低，治疗小细胞肺癌的效果比顺铂好，但对膀胱癌，头颈部癌则不如顺铂卡铂PtClClOHOHi-C3H7NH2i-C3H7NH2异丙铂异丙铂异丙铂：八面体构性的铂配合物，水溶性比顺铂好。抗肿瘤谱广，用于肺癌，乳腺癌，淋巴肉瘤，白血病等的治疗。肾毒性低铂配合物构效关系中性络合物比一般离子络和物具有更高的抗肿瘤活性烷基伯氨或环烷基伯氨取代铂中的氨，可明显增加活性双齿配体代替两个单齿配体，可增加抗肿瘤活性取代的配体要有足够的水解速度，但也不能太快，以让配合物有足够的稳定性达到作用部位。平面正方形和八面体构型的铂配合物高于其他构型的配合为物三、博来霉素类NNNH2HNNH2OONH2HHH3CH2NHNNHOOCH3HNNHHCH3HOHHHOCH3HOHOSNSNXOOOOOOHHOOHOHONH2OHOHHNHN博来霉素结构1.左边为多个少见氨基酸，糖及嘧啶环、咪唑；右边含有平面的二噻唑环2.与DNA作用时左边与Fe2＋离子螯合，激活博来霉素，右边平面的二噻唑环与DNA的小沟中特定部分结合导致DNA的裂解博来霉素的作用机制NNNH2HNNH2OONH2HHH3CH2NHNNHOOCH3HNNHHCH3HOHHHOCH3HOHOSNSNXOOOOOOHHOOHOHONH2OHOHHNHN四、作用于DNA拓扑异构酶的药物DNA拓扑异构酶是细胞的一种基本核酶，在许多与DNA有关的遗传功能中显示重要作用，如：细胞的复制、转录及有丝分裂有关。该酶分为两种TopoI和TopoII。在复制和转录时，DNA拓扑异构酶催化DNA超螺旋状态和解螺旋状态拓扑异构体之间的转换DNA拓扑异构酶催化超螺旋状态DNA链解旋时，使DNA分子中的结合点暴露，从而使参与复制或转录的各种调控蛋白发挥作用DNA的双螺旋结构拓扑异构酶I：催化DNA单链的断裂－在连接反应，先切开双链DNA中的一条链，使链末端沿螺旋轴拧松超螺旋的方向转动，尔后将切口结合拓扑异构酶I和拓扑异构酶II拓扑异构酶II：同时切断DNA双链，使一段DNA通过切口然后断端按原位连接而改变DNA的超螺旋状态作用于TopoI的抗肿瘤药物：喜树碱及其衍生物NONOOEtOHR3R2R1R1R2R3HHHHOHHHOHEtHOCH3NCH2CH3H喜树碱羟基喜树碱拓扑替康NNCOOHEt伊立替康作用于TopoII的抗肿瘤药物1.嵌入型抗肿瘤药物：通过插入到DNA的碱基对之间，以嵌入的形式与D