抗肿瘤药物

抗恶性肿瘤药Anticancer【目的要求】了解肿瘤细胞增殖周期动力学及其提高药物疗效的意义，了解各类抗癌药物作用的细胞生物学机制与生化机制，肿瘤细胞的耐药机制。掌握各类抗癌药的主要适应证及不良反应。一、肿瘤的发生及影响因素：癌是恶性肿瘤:是细胞增殖和分化的控制失调的疾病癌症的发生与很多因素有关：如性别、年龄、种族、遗传因素以及环境致癌因素，甚至生活习惯都可能成为致癌因素（口腔癌在东南亚发病率高与嚼槟榔子的习惯有关）。癌症对人类健康的危害及对策：据世界卫生统计，世界每年原发性癌症患者达590万人之多，而每年死于癌症者约有430万人。癌在人类三大死因中居第二位（心脏病、癌、突发事故）。控制癌症仍是医学界的一大难题二、关于癌症治疗的进展（AdvancesinCancerChemotherapy）癌症的治疗：手术治疗（Surgery）放疗（Radiotherapy）化疗（Chemotherapy）免疫治疗（Immunotherapy）基因治疗（Genetherapy）三、作用机制1.细胞生物学角度肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制无限增殖状态抗肿瘤机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡周期特异性药无增殖力CellS期G1期G2期M期周期非特异性药烷化剂抗生素抗代谢药长春碱类G0期Cell死亡增殖细胞群非增殖细胞群肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群。生长比率（growthfraction，GF）：增殖细胞群与全部肿瘤细胞群的比值。GF＝增殖细胞群全部肿瘤细胞群CCNSA：能杀灭增殖周期各期细胞。CCSA：仅能杀灭增殖周期某个期的细胞。细胞增殖周期动力学2001年生理学或医学奖：1.LelandHartwell(1939-,USA);2.PaulNurse(1949-,UK);3.TimothyHunt(1943-,UK)1232.生化机制干扰核酸生物合成在不同环节阻止DNA的生物合成，属抗代谢药。直接影响DNA结构与功能干扰转录过程和阻止RNA合成属于DNA嵌入剂干扰蛋白质合成与功能影响激素平衡抑制某些激素依赖性肿瘤四、药物分类1.根据药物化学结构和来源：（1）烷化剂：（2）抗代谢药：（3）抗肿瘤抗生素：（4）抗肿瘤植物药：（5）激素：（6）杂类：铂类配合物和酶等。2.根据抗肿瘤作用的生化机制：（1）干扰核酸生物合成的药物，（2）直接影响DNA结构与功能的药物，（3）干扰转录过程和阻止RNA合成的药物，（4）干扰蛋白质合成与功能的药物，（5）影响激素平衡的药物，（6）其他3.根据药物作用的周期或时相特异性：（1）细胞周期非特异性药物（cellcyclenonspecificagents，CCNSA）特点：剂量依赖性（2）细胞周期特异性药物（cellcyclespecificagents,CCSA）特点：给药时机依赖性五、耐药性机制天然耐药性（naturalresistance）获得耐药性（acquiredresistance）多药耐药性（multidrugresistance，MDR）:由一种药物诱发，而同时对其他多种结构和作用机制完全不同的药物产生交叉耐药性。耐药性的遗传学基础肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突变率，每次突变都可导致耐药性菌株的出现，因此分裂次数越多，耐药菌株出现的机会越大。耐药的生化机制多个方面：瘤细胞内活性药物减少（摄取减少，活化降低，灭活增加，外排增加）、药物作用受体或靶酶的改变、利用更多的替代代谢途径、瘤细胞的DNA修复增加……多药耐药性的共同特点：药物一般为亲脂性，进入细胞是被动扩散，耐药细胞中的药物蓄积少于敏感细胞，耐药细胞膜上常有一种称为P-糖蛋白（P-glucoprotein，P-gp）的跨膜蛋白，降低胞内药物浓度，又称药物外排泵（drugeffluxpump）六、抗恶性肿瘤药的毒性反应近期毒性：共有的毒性反应出现较早，多发生在增殖迅速的组织，骨髓抑制、消化道反应、脱发等。特有的毒性反应出现较晚，发生在长期大量用药后，累及重要脏器。远期毒性：见于长期生存的患者，有第二原发恶性肿瘤、不育、致畸。抗恶性肿瘤药的不良反应1.骨髓抑制2.消化道反应3.脱发4.心脏毒性5.肝脏毒性6.泌尿系统毒性7.肺脏(博来霉素)8.周围N炎(长春碱)9.口腔炎,皮炎10.听力(氮芥,顺铂)药物英文名作用时期作用机制临床应用1.影响核酸生物合成的药物5-氟尿嘧啶5-fluorouracil,5-FUS期（-）脱氧核苷酸合成酶消化道癌、乳腺癌、皮肤癌、头颈癌6-巯嘌呤6-mercaptopurine6-MPS期（-）嘌呤核苷酸合成急性原淋巴细胞性白血病、绒毛膜上皮癌甲氨蝶呤Methotrexata,MXTS期（-）脱氧核苷酸合成儿童急性淋巴性白血病、绒毛膜上皮癌阿糖胞苷cytarabine，Ara-CS期（-）DNA多聚酶干扰DNA复制成人急性非淋巴细胞性白血病羟基脲hydroxycarbamide，HUS期（-）核苷酸还原酶慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多等七、常用抗恶性肿瘤药物2.影响DNA结构和功能的药物氮芥chlormethine非特异破坏DNA结构霍奇金病、淋巴瘤、肺癌环磷酰胺cyclophosphamide，CTX非特异经细胞色素P-450氧化生成磷酰胺氮芥，烷化、广谱恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞性白血病噻替哌thiotepa，TSPA非特异与DNA的碱基结合，抑制瘤细胞分裂用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤等白消胺busulfan非特异在体内解离后起烷化作用，破坏DNA结构慢性粒细胞白血病卡莫司汀carmustine非特异破坏DNA结构脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤博莱霉素bleomycin，BLM非特异在腺嘌呤-胸腺嘌呤配对处与DNA结合，使DNA断裂鳞状上皮癌、淋巴瘤和睾丸癌丝裂霉素mitomycinC非特异与DNA双链交叉联结，抑制DNA复制，使部分DNA断裂宫颈癌、胃癌、肺癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等顺铂cisplatin非特异与DNA形成交叉联结破坏DNA的结构和功能睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等实体瘤喜树碱类camptothecine，CPTS期干扰DNA拓扑异构酶Ⅰ，抑制DNA合成胃肠癌、绒癌、粒细胞白血病依托泊苷etoposideS和G2期干扰DNA拓扑异构酶Ⅱ，使DNA断裂睾丸肿瘤、肺小细胞癌。也用于淋巴瘤治疗3.干扰转录过程和阻止RNA合成药物放线菌素D(更生霉素)dactinomycinDACT非特异嵌入DNA碱基对鸟嘌呤和胞嘧啶间，阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA合成恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、淋巴瘤、肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤多柔比星(阿霉素)doxorubicin，adriamycinADM非特异DNA碱基对结合，抑制DNA复制和RNA合成急性淋巴性白血病、急性粒细胞白血病4.抑制蛋白质合成与功能的药物长春新碱Vincristin，VCRM期干扰纺锤丝微管蛋白合成，使细胞有丝分裂停止于中期急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌紫杉醇paclitaxelM期促进微管蛋白聚合并抑制其分解，影响纺锤体功能转移性卵巢癌、食道癌、肺癌高三尖杉酯碱homoharringtonine非特异抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解急性粒细胞白血病、急性单核细胞白血病L-天门冬酰胺酶L-asparaginaseG1期水解血清门冬酰胺使细胞缺乏门冬酰胺而生长受抑。急性淋巴细胞白血病5.激素类及其他氨鲁米特aminoglutethimide，AG抑制肾上腺皮质激素合成。转移性乳腺癌、前列腺癌他莫昔芬tamoxifen阻断雌激素的促乳癌作用治疗乳癌维甲酸tretinoin诱导急性早幼粒细胞分化急性早幼粒细胞性白血病抗嘌呤药：巯嘌呤、硫鸟嘌呤喷司他丁抗叶酸药：二氢叶酸还原霉抑制剂，甲氨蝶呤嵌入DNA中干扰转录DNA的药物和阻止RNA合成药物，如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等甾体激素药：雌激素、孕激素、雄激素和肾上腺皮质激素抗嘧啶药：氟尿嘧啶核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲。DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷.破坏DNA结构和功能的药物，烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等嘌呤合成嘧啶合成核苷酸脱氧核苷酸DNA蛋白质酶等微管RNA八、抗恶性肿瘤药的联合应用（1）从细胞增殖动力学考虑：①招募（recruitment）作用：序贯应用细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物；②同步化（synchronization）作用：序贯应用细胞周期特异性药物；（2）从药物作用机制考虑：MTX+6-MP（3）从药物毒性考虑：减少毒性的重叠，降低药物的毒性；（4）从药物的抗瘤谱考虑恶性肿瘤治疗的新药物生物反应调节药（如干扰素、Gleevec）肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸）肿瘤细胞凋亡诱导药抗肿瘤侵袭及转移药新生血管生成抑制药（Avastin，04-02-26）肿瘤耐药性逆转药纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）