抗血小板药物选择策略

王春雪北京天坛医院神经内科北京市脑血管病抢救治疗中心卒中二级预防抗血小板治疗选择策略strategyofantiplateletdrugsapplicationforstrokeprevention2007-7-6山东同病异治,个体化分层概念缺血性卒中病因的异质性CausesofTIAandischaemicstroke20%25%30%15%Others10%70%缺血性卒中的二级预防抗栓方案缺血性脑血管病的原因是什么?大血管或小血管动脉粥样硬化不明心源性Warfarin抗血小板AlbersGW,etal.Chest1998;114:683S-698S.BarnettHJ,etal.NEnglJMed1998;339:1415-1425.你的患者卒中危险程度有多高？中危:生活方式／健康教育高危:药物极高危:多种药物强化第一个S.H.A.P.E指南TowardstheNationalScreeningforHeartAttackPreventionandEducation(SHAPE)Program5000万动脉粥样硬化评分Step1确定疾病阴性阳性０-１危险因素有多个危险因素75th百分位75th－90th百分位≥90th百分位Step2根据疾病严重程度和危险因素进行分层低危中危中等高危高危极高危Step3根据危险分层进行治疗危险分层流程图所有无症状、无CVD病史的人群：男性≥45岁、女性≥55岁多种危险因素LDL升高低HDL高血压糖尿病吸烟CRP代谢综合征Lp(a)同型半胱氨酸小而密LDLLP-PLA2ApoB/ApoA家族史缺乏运动肥胖压力……？已报道200余项AS相关危险因素动脉粥样硬化筛查危险因素vs疾病动脉结构检查举例动脉功能检查举例颈动脉超声检查IMT和斑块MRI检查主动脉和颈动脉斑块CT进行冠脉钙化评分超声检测肱动脉血管反应性指端张力测量法检测微血管反应性桡动脉压力测定仪检测血管顺应性踝臂指数第一个S.H.A.P.E指南TowardstheNationalScreeningforHeartAttackPreventionandEducation(SHAPE)Program*排除极低危人群•冠脉钙化评分•CIMT结果(-)结果(+)CCS=0未检测到CIMT增厚CCS0检测到CIMT增厚≥2个RF+1RF•无需治疗•EHAC•教育•5年内再评价•生活方式改变•减少RF•EHAC教育•5年内重新评价CCS75th%&100th%CIMT75th%&1mm且无斑块CCS75th%&100th%CIMT75th%&1mmor有斑块CRP4mg•积极生活方式改变•LDL-C130mg/dL•强化EHAC教育•5年内重新评价•积极生活方式改变•LDL-C100mg/dL•强化EHAC教育•5年内重新评价CCS400且CCS≥100th%&90th%CIMT1.1mmor有斑块缺血评分（-）（+）极高危冠脉造影•LDL-C70mg/dL•强化EHAC教育•依照相应指南•LDL-C70mg/dL•其余依照高危组CVD：冠心病、心梗、卒中、外周动脉粥样硬化性疾病RF：危险因素（高胆固醇、高血压、糖尿病、吸烟、家族史、代谢综合征）CCS：冠脉钙化评分CIMT：颈动脉内膜中膜厚度斑块阳性：斑块突出1.5mmCRP：C反应蛋白EHAC：earlyheartattackcare早期心梗护理*胆固醇200mg/dl＋血压120/80mmHg＋无糖尿病＋无吸烟＋无家族史＋无代谢综合征动脉粥样硬化检查低危中危中等高危高危极高危所有无症状、无CVD病史的人群：男性≥45岁、女性≥55岁•血栓素A2抑制剂–乙酰水杨酸(阿司匹林，ASA)•磷酸二酯酶抑制剂–潘生丁SR,aggrenox•ADP-受体拮抗剂–氯吡格雷（波立维）–噻氯匹定（抵克立得）具有循证医学证据的抗血小板药物poASA弱的血小板抑制剂GI出血5.2%-40%ASA无效(美纽约时报)古老-传统-经典-价廉不应因副作用或”无效”而怀疑其抗栓疗效2002ATC荟萃分析阿司匹林显著降低卒中/TIA患者血管事件危险既往卒中/TIA急性卒中AntithromboticTrialists’Collaboration,BMJ2002;324;71-86血管事件危险%血管事件危险%支持低剂量阿司匹林的证据(75–150mg)11.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.阿司匹林%比值下降500–1500mg/天160–325mg/天75–150mg/天75mg/天任何阿司匹林剂量23%±2(p0.0001)1.00.50.01.52.0对照更好阿司匹林更好100mg/d是长期服用最佳剂量高危患者,除了ASA,有没有更好的选择?Antiplateletagent%OddsreductionDipyridamole-2%(NS)(n=3558)Ticlopidine12%(NS)(n=3791)Clopidogrel10%(P=0.03)(n=19,185)Allagents8%(P=0.0001)(n=34,452)其他抗血小板药物与阿司匹林的比较1.00.50.01.52.0ASAbetterOtherantiplateletbetterNS=notsignificantAntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86CAPRIE:氯吡格雷的疗效优于ASA*MI,缺血性脑卒中或血管性死亡†意向治疗分析(n=19,185)CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.04812160369121518212427303336随访月数累积事件率*(%)ASA氯吡格雷8.7%†RRR(p=0.043)20有近期卒中、近期MI或症状性PAD的患者PLAVIXvsASA:氯吡格雷显著性降低缺血性事件发生率，具有更优的长期效益1.RinglebPAetal.Stroke2004;35:528–532.*MI,ischemicstrokeorvasculardeath;meandurationoftreatmentwas1.6years5.8%10.2%5.3%8.8%0246810所有CAPRIE患者(n=19,099)既往有主要急性事件(MI或缺血性卒中)(n=4496)Eventrate/year*(%)ASAClopidogrel12p=0.043RRR8.7%RRR14.9%p=0.045CAPRIE:对高血管风险的患者氯吡格雷作用更强1氯吡格雷--CAPRIE研究1996确立氯吡格雷超越阿司匹林的卓越的长期疗效和安全性第一项针对动脉血栓形成（近期卒中、近期MI或症状性PAD的患者）的大规模研究，比较氯吡格雷®与阿司匹林的疗效和安全性CAPRIE1(n=19,185)RRR8.7%CAPRIE研究:ClopidogrelversusAspirininPatientsatRiskofIschaemicEventsCAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.CAPRIE研究证实:氯吡格雷75mg的安全性至少与阿司匹林相当已除外对阿司匹林耐受性差的患者†临床表现较严重导致早期中断治疗1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.2.HarkerLA,etal.DrugSafety1999;21:325–335.不良反应†严重的消化道出血1颅内出血1严重腹泻1胃炎2消化性溃疡2严重皮疹1粒细胞减少2阿司匹林(n=9,586)氯吡格雷(n=9,599)p值0.05无显著差异无显著差异0.0010.0010.05无显著差异0.71%0.49%0.11%1.32%1.15%0.10%0.17%0.49%0.35%0.23%0.75%0.68%0.26%0.10%CAPRIE带给我们的启示:•在二级预防中:–在特定人群中:高风险人群中--氯吡格雷优于阿司匹林;–危险因素越多,受益越大;–危险因素越严重,受益越大;–高风险,高获益–氯吡格雷安全性与阿司匹林相当氯吡格雷--MATCH研究2004对有近期(3个月)缺血性脑卒中或TIA+另一个危险因素的患者，在氯吡格雷基础上加ASAvs单用氯吡格雷ManagementofATherothrombosiswithClopidogrelinHigh-RiskPatientswithRecentTransientIschemicAttack(TIA)orIschemicStroken=3,759n=3,781实际治疗0.1019.5(-2.0,19.6)513(13.65%)577(15.26%)MI/IS/CV死亡/再住院0.2446.4(-4.6,16.3)596(15.70%)636(16.73%)MI/IS/CV死亡/再住院n=3,797n=3,802意向治疗p值RRR(95%CI)ASA+氯吡格雷安慰剂+氯吡格雷主要结果事件数(%)主要终点–判定事件(患者的%)MATCH:PLAVIX+ASAvsPLAVIX结果:有获益的倾向（卒中、MI、血管性死亡或因再发缺血而再住院的风险下降6.4％，无显著意义）。59(1.55)299(7.87)69(1.82)169(4.45)62(1.63)319(8.39)74(1.95)181(4.76)MI(致死性或非致死性)IS(致死性或非致死性)其它CV死亡再住院0.0011.36%(0.86,1.86)73(1.9%)22(0.6%)严重出血事件(%)0.0011.26%(0.64,1.88)96(2.6%)49(1.3%)定义为危及生命的事件(%)p值绝对差异%(95%CI)ASA+氯吡格雷(n=3,759)安慰剂+氯吡格雷(n=3,781)出血事件的类型(%)42(1.1%)11(0.3%)消化道40(1.1%)25(0.7%)颅内51(1.4%)21(0.6%)消化道MATCH:+ASA带来更多的危及生命严重的出血*定义为“危及生命：任何致死性出血事件，或血红蛋白下降5g/dl，或显著低血压需要正性肌力药（出血性休克），或症状性颅内出血，或需要输红细胞血4单位，或需要输相应量的全血。定义为“严重出血”：明显残疾（有永久后遗症），或眼内出血导致明显失明，或需要输红细胞血3单位或相应量的全血。MATCH带给我们的启示:在高危的缺血性脑血管病患者二级预防中，在氯吡格雷标准治疗的基础上增加阿司匹林没有获得更多的临床益处(疗效/风险比)因为:合用ASA导致更多的威胁生命的出血事件(胃肠道出血和颅内出血)高危的缺血性脑血管病患者，单独使用氯吡格雷进行抗血小板治疗能获得肯定的临床疗效氯吡格雷和阿司匹林减少症状性颈动脉狭窄的栓子2005年110症状性颈动脉狭窄;动脉-动脉栓塞双重抗血小板vs阿司匹林TCD-微栓子监测5138374425200102030405060BaselineDay1Day7氯吡格雷明显减少病人MES的频率RRR25.2%p=0.078RRR37.3%p=0.011NumberofPatientsMES-pos.ASA**ASA+CLO***Offlineanalysis**OnabackgroundofASA75mgqd氯吡格雷明显减少病人栓塞率59.337.122.114.40102030405060Day1Day7ERR*:62.7%p0.001ERR*:61.1%p=0.001GeometricMeanPlacebo**Clopidogrel***EER:Embolizationrate**OnabackgroundofASA75mgqdERR=Emboliz.RateReduction治疗的安全性:CARESSASA*(n=51)ASA