第十八章 提取技术与中药制剂

第七篇中药制剂第十八章提取技术与中药制剂第一节概述一.中药制剂及其进展•中药制剂（traditionalChinesemedicinepreparation）是在中医理论指导下，以中医方剂为基础，中药材为原料，经加工而成的符合医疗要求、用于防治疾病的制剂。•中药制剂工艺就是将药材通过前处理（包括药材洁净、药材炮制、药材提取有效部位），经分离、纯化获得半成品，再制备成符合医疗要求、能直接供临床使用的各种剂型的生产过程。二.中药制剂的特点及分类（一）中药制剂的特点•成分复杂•复杂成分多途径、全方位的综合作用•质量体系不完善（二）中药制剂的分类据药材前处理方法及“加工”程度，中药制剂可分为如下两大类：1.传统中药制剂丸剂、散剂、膏剂、丹剂、茶剂、锭剂、酒剂、汤（饮）剂。由于以全粉或粗提取物为制剂的原料，存在“粗、大、黑”的问题。2.现代中药制剂胶囊剂、片剂、颗粒剂、栓剂、注射剂、滴眼剂、糖浆剂、乳剂、喷雾剂、膜剂、缓控释制剂、靶向制剂等。达到“三效、三小、五方便”（速效、高效、长效；剂量小、副作用小、毒性小；生产、储藏、运输、携带、使用方便）三.中药新制剂研制程序及和制备工艺的研究内容（一）研制程序⒈立题、选方⒉药学研究部分⒊药理、毒理部分研究⒋临床部分研究（二）制备工艺的研究内容⒈剂型选择⒉提取工艺研究⒊分离与纯化、浓缩与干燥工艺研究⒋制剂成型性研究⒌中试研究⒍研究资料的整理与要求第二节中药有效成分与有效部位的提取一、中药的组成部分•有效成分•辅助成分•无效成分•组织成分（一）有效成分与有效部位•有效成分（effectivecomponent）是起主要药效的物质，一般指化学上的单体化合物，能用分子式和结构式表示，并具有一定的理化性质，如某种生物碱、苷、挥发油、有机酸。•一种中药往往含有多种有效成分，而一种有效成分又有多方面的药理作用，作用机制十分复杂。中药提取时往往得到的是有效部位（effectivefraction），即经过纯度检查不是单体化合物，而是混合物，如提取物中含有的总生物碱总皂苷总黄酮总挥发油等均属于有效部位。应用有效部位在药理和临床上能够代表或部分代表原药材或方剂的疗效，有利于发挥其综合效能，符合中医用药的特点。（二）辅助成分•辅助成分（auxilierycomponent）系指本身无特殊疗效，但能增强或缓和有效成分作用的物质，或能有利于有效成分恶补群出或增强制剂稳定性的物质。•如麦角中的蛋白质分解成组胺、乙酰胆碱等，均能增强麦角生物碱的缩宫作用;洋地黄中的皂苷可帮助洋地黄苷溶解并促进其吸收。（三）无效成分•无效成分（invalidcomponent）系指无生物活性，不起药效的物质。有的甚至会影响提取的效能、制剂的稳定性、外观和药效等。•如蛋白质、鞣质、脂肪、树脂、糖类、淀粉、粘液质、果胶等。（四）组织成分•组织成分（organiccomponent）系指一些构成药材细胞或其他不溶性的物质。如纤维素、栓皮、石细胞等。•在提取工艺上，应尽量提取出有效部位或有效成分，而最低限度地提取无效甚至有害的物质。•根据中医药理论，采用复方治病是中医用药的一大特色。二、中药有效成分和有效部位的提取•提取（extraction）：是指用适当的介质和方法，从药材中溶出有效成分的过程，不同于以溶解和分配系数为主的液-液萃取，通常需要预先的浸出过程（leachingprocess）。（一）浸出理论在中药制剂中的应用1、溶剂浸出及影响浸出效果的因素(1)溶剂浸出过程和原理•浸出过程即是指浸出溶剂经浸润、溶解、扩散、置换四个阶段，获得浸出液的过程。(2)Fick扩散定律及影响浸出效果的因素•扩散是浸出的动力，因此，影响扩散的因素是影响浸出的主要因素，其影响作用可用Fick扩散定律说明：•M为扩散物质的量；S为扩散面积；dC/dX为浓度梯度；t为扩散时间；D为扩散系数；R为摩尔气体常数；T为热力学温度(K)；N为阿佛伽德罗常数；r为扩散把半径；h为介质黏度M=S•dXD=RTN16πrhdC•t•D,•影响药材浸出的主要因素①药材的粉碎度②浓度梯度③温度④浸出成份的分子大小和浸出时间⑤其它溶剂的种类、性质、用量、浸出时的压力、药材的运动状态等2、提高浸出效果的措施•如将药材粉碎到适当的粒度，采用能造成最大浓度梯度的浸出方法与设备，将一次浸出改为多次浸出，变冷浸为热浸，控制适当的浸出时间，筛选溶剂种类与用量等等。•由于药材品种、性质、炮制方法不同，能达到最佳浸出效果的工艺条件及关键参数是不一样的，均需根据实验加以确定。3、浸出新技术、新工艺的应用•浸出新技术、新工艺是充分利用影响浸出的有力因素而设计的，其原理是外加能量，最大限度增加接触面，增强润湿森头作用，增大浓度梯度，降低扩散层厚度，达到强化提取的目的。（二）常用浸出方法常用基本浸出方法有：煎煮法渗漉法浸渍法蒸馏法1.煎煮法•煎煮法（decoctionprocess）泛指用加热煮沸浸出药材成分的方法，包括以水为溶剂煎煮和以不同浓度乙醇水溶液为溶剂回流浸出。•适用于有效成份能溶于水、乙醇，对湿热均稳定的药材，溶剂易得、价廉，该法至今仍为最广泛应用的基本浸出方法之一。•其一般工艺流程如下：药材→鉴定、质检→炮制→浸泡→煎煮（回流）→收集提取液2.浸渍法•浸渍法（macerationprocess）是加定量溶剂浸泡提取药材有效成份的静态浸出方法。•该法是酒剂酊剂常用制备方法。•适用于黏性、无组织结构、新鲜及易于膨胀的药材的浸出。不适于贵重、有效成分含量较低、或需制成较高浓度制剂的药材。•其工艺流程如下：药材→鉴定、质检→炮制→浸渍→收集浸液3.渗漉法•渗漉法（percolationprocess）是将药材粉末盛于一定规格的渗漉装置中，使浸出溶剂渗过药粉、同时连续收集浸出液的动态浸出方法。•适用于能粉碎成适宜粉碎度的药材，需制备成较高浓度制剂的药材及有效成分含量低的药材。但不适于新鲜易膨胀药材的浸出。•其工艺流程如下：药材→粉碎→润湿→装筒→浸渍→渗漉→漉液收集4.蒸馏法•蒸馏法（distillationprocess）是指将含有挥发性成分的药材与水共蒸，使其挥发性成分随水蒸气一并馏出的一种浸出方法。•在生产实践中可采用水中蒸馏、水上蒸馏与水蒸气蒸馏三种方式。•该法适用于含挥发性成分药材的浸出。（三）浸出工艺设备浸出工艺就是浸出溶剂、设备与浸出条件的选择。一般分为：•单级浸出工艺及设备是指药材、溶剂一次加入提取器中，经一定时间，分离浸液、排出药渣的工艺。常用设备为气动多能提取器。•多级浸出工艺是将药材置于浸出器中后，溶剂分次加入，或药材分别装于一组提取器中，加溶剂依次浸出至有效成分充分浸出的浸出工艺，亦称重浸出法。•连续逆流浸出工艺及设备是药材与溶剂在浸出器中沿反响运动，并连续接触提取。U型螺旋式连续浸出器、喷淋渗漉式连续浸出器（四）超临界流体提取简介1.超临界流体的性质•超临界流体（supercriticalfluidextracion，SCF）系指在一定温度和压力下，其密度和该物质在通常状态下液体密度相当的流体。•与常温、常压下的气体和液体比较，其密度接近于液体，而黏度又接近于气体，因此扩散系数约比普通液体大100倍。•可作超临界流体的气体:二氧化碳、乙烯、氧化亚氮、各种氟利昂等。二氧化碳最常用。2.超临界提取的过程在等温下超临界流体提取过程有四个主要阶段组成：超临界流体的压缩、提取、减压和分离。3.超临界提取的特点•起到提取与分离双重作用，操作周期短，效率高。•适用于“热敏性”成分的提取，可防止其氧化和降解。•加入与提取物有强亲和力的物质夹带剂（水、乙醇等），能明显增加浸出物在超临界流体中的溶解度，或因夹带剂不同可选择性浸出与分离。•属于高压技术，工艺技术要求高，设备投资费用较大，适用于含量低、产值高、高质量成分的提取。第三节中药浸出物的分离与纯化一、概述•中药浸出物的分离是指药渣与药液的分离，一般采用滤过或沉降的方法；溶剂与溶质的分离则可采用浓缩和干燥来完成。对象是粗分散体系，目的是除去微粒或溶剂。•中药浸出物的纯化是除去无效成分，保留有效、辅助成分的操作。对象是分子分散体系，目的是除去无效成分或有害成分。二、中药浸出物的分离原理与方法（一）滤过与沉降滤过（filtration）和沉降（sedimentation）是在粗分散体系中获得药液或沉淀的过程，是中药制备常规而重要的操作工艺。1.滤过的机制与方法含混悬微粒的药液通过滤材达到固液分离的机理有两种：•一是过筛作用，主要借助滤材孔径的大小，将大于孔径的固体微粒截留；•二是深层滤过作用，借助滤材的过筛作用、范德华力与滤渣的架桥现象，使小于滤材孔径的固体微粒也可截留，在滤过操作中可采用回滤操作。2.自然沉降与离心沉降（1）自然沉降规律与加速沉降措施•自然沉降是分离药液与微粒的方法之一。沉降规律及影响自然沉降的因素可用Stokes定律表达。•加速沉降措施：加热澄清或加澄清剂中药制剂常用澄清剂：絮凝剂助滤剂（2）离心原理与离心机种类•离心也是分离药液与微粒的方法之一，借助离心机完成。离心分离是发生在离心力场中的沉降与滤过过程，离心力大于自然沉降的重力或压力作用。•离心机的种类：滤过式与沉降式离心机、间歇式与连续式离心机、常速与超速离心机(二)反渗透法（reverseosmosis，RO）•是利用反渗透膜选择性地只能透过溶剂（通常是水）而截留离子的物质的性质，以膜两侧静压差为推动力，克服溶剂的渗透压，是溶剂通过反渗透膜而实现对液体混合物进行膜分离的膜过程。•在芦荟多糖加工中反渗透膜分离技术主要应用目的是芦荟汁的浓缩，把芦荟中的水从芦荟原液中分离，这样可以使芦荟汁在常温下不受热达到浓缩。三、中药浸出物的纯化原理与方法（一）物理纯化法physicalpurificationprocess•利用浸出物复杂成分的不同物理性质，用物理方法将无效成分从浸出物中分离出去的方法。•包括：溶剂沉淀法、热处理冷藏法、超滤法、吸附法、分子蒸馏（二）化学纯化法chemicalpurificationprocess•中药浸出物的化学纯化法是利用浸出物复杂成分的不同化学性质，用与无效成分或杂质发生简单的化学反应，使之从浸出物中分离出去的方法•包括：生成不溶性物质、离子交换法、调PH第四节提取液的浓缩与干燥一、浓缩浓缩（concentration）是用加热蒸发从药液中分离过多溶剂，使药液体积减少到一定标准的过程。浓缩以为蒸发为基础，可通过蒸发蒸馏来完成。1.影响浓缩效率的因素及提高效率的方法浓缩时液体在单位时间的蒸发量服从以下规律：m为单位时间蒸发量；S为液体气化表面积；F为一定温度时液体饱和蒸气压；f为实际蒸气压；p为大气压；K为与液体性质有关的常数。m=KS•(F-f)p•浓缩使用的蒸发器的生产强度U为：•W为蒸发量;A为蒸发器传热面积；k为传热系数；△tm为加热饱和蒸汽温度与药液沸点之差；△Hv为蒸发时水的汽化潜热U=WA=k•tmHv由以上两个公式可见，影响浓缩因素及提高效率的方法是：•增大液体表面积S沸腾、薄膜、喷雾等蒸发方法•降低大气压p减压蒸发•降低实际蒸气压f吹散、吸除或冷凝蒸汽•增大传热温度差△tm增大加热蒸汽压力，减压降低溶液沸点•提高传热系数k预热物料至沸点后再蒸发2.浓缩方法与设备方法设备①常压浓缩蒸发锅、常压蒸馏装置②减压蒸发三效减压蒸发器③膜式蒸发升膜式蒸发器、离心薄膜蒸发器二、干燥•干燥(drying)是从湿固体或膏状物中分离除去所含水分从而获得相对干燥产品的过程。1.干燥原理•湿物料在干燥过程中同时存在着方向相反的传质和传热两个过程。•传热是干燥的能量基础，以热空气与物料间的温度差为动力；传质则以两者间的蒸气压为动力。•欲使干燥迅速进行，应维持干燥介质（空气）的较高温度和低含湿量，并及时带走气化的水分，这样能形成良好的传热、传质动力。湿物料中水分的存在状态•根据除去的难易程度分为：①平衡水②自由水•根据与物料结合的方式分为：①结合水②非结合水2.干燥曲线的测定及应用•干燥曲线是以物料干燥速度（两次测定含水量之差，除以其间隔时间）对