利奈唑胺致血小板减少

利奈唑胺致血小板减少研究进展①利奈唑胺致血小板减少流行病学②利奈唑胺致血小板减少机制研究③利奈唑胺致血小板减少危险因素④利奈唑胺致血小板减少防治研究利奈唑胺新型噁唑烷酮类抗菌药物2000年上市2007年引进阳性菌感染时间依赖弱PAE弱MAOI不良反应1胃肠道功能紊乱2血液系统改变：PLT减少、贫血3其他：周围神经病变、乳酸酸中毒、失眠利奈唑胺致血小板减少一•不良反应患者病史性别：女年龄：75岁病史：因无明显诱因突发头痛、恶心，伴有呕吐，自测血压200/90mmHg，当地医院急差CT示“蛛网膜下腔出血”，给予脱水利尿等对症处理后于当日转至我院ICU。诊断：右侧颞叶脑出血破入脑室，蛛网膜下腔出血患者病史既往史：高血压病史5年，用药不详；体格检查：T：37.5℃，P：110次/min，R：25次/min，BP：180/90mmHg。意识清楚，对答切题，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，双侧病理征阳性。实验室检查：WBC13.57×109/L，RBC5.05×1012/L，PLT257×109/L，Cr58μmol/L。治疗入院第2日行开颅血肿清除去骨瓣减压术，脑血管造影栓塞术；术后患者呈深昏迷，给予哌拉西林/他唑巴坦钠2.5g，iv,tid；磷酸肌酸钠1g,iv,bid；纳洛酮6mg,bid,静脉泵入；替考拉宁0.2g,qd.术后多次腰穿脑脊液检查及痰培养出鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌及金黄色葡萄球菌。用药与PLT变化•哌拉西林他唑巴坦2202428351821253049•磷酸肌酸钠•替考拉宁•利奈唑胺•红花黄色素•阿卡波糖•清蛋白速尿•头孢他啶鞘内注射•硝酸甘油阿托品•纳洛酮•PLT值变化趋势257145996327789512715229417202223242527303549处置第24日，输O型血浆600ml;第25日，输O型血浆600ml;不良反应关联性评价利奈唑胺、美罗培南、哌拉西林他唑巴坦均有引起血小板减少的报道。但哌拉西林他唑巴坦停用后PLT继续下降，而美罗培南使用前PLT已经下降。只有利奈唑胺与PLT下降时间一致。利奈唑胺致血小板减少流调二•不良反应血小板减少症状恶心呕吐发生率偏移及原因7.5%--48%国内国外纳入标准不同发生率原因2.4%--31.3%PLT减少定义不同血小板减少定义用药后PLT低于正常下限用前基线PLT正常下限.用药后正常下限的75%用药前基线正常下限，用药后基线值75%.ACB与糖肽类比较Meta分析显示：治疗HAP，与替考拉宁和万古霉素相比，利奈唑胺导致的血小板减少的风险显著增大(RR=1.93;95%CI=1.30-2.87;p=0.001)1;治疗MRSA感染的复杂皮肤软组织感染，利奈唑胺导致的血小板减少高于万古霉素（4.82%vs0.75%）2.1.KalilAC.Linezolidversusvancomycinorteicoplaninfornosocomialpneumonia:asystematicreviewandmeta-analysis,CritCareMed.2010;38(9):1802-8.2.BounthavongMEfficacyandsafetyoflinezolidinmethicillin-resistantStaphylococcusaureus(MRSA)complicatedskinandsofttissueinfection(cSSTI):ameta-analysis.CurrMedResOpin.2010;26(2):407-21利奈唑胺致血小板减少机制二•不良反应骨髓抑制？机制不明免疫介导？病理Bernstein报道1例感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的患者在应用利奈唑胺期间出现血小板减少和贫血，其骨髓活组织检查显示巨核细胞数量正常，由此推测血小板减少的原因可能与免疫介导有关，可能为利奈唑胺或其代谢产物与血小板表面膜蛋白结合形成免疫复合物，被IgG抗体识别并结合于Fab段，此IgG抗体-药物-血小板复合物被网状内皮细胞吞噬清除，最终导致血小板减少；该患者的骨髓检查还发现环形铁粒幼红细胞和形成空泡的原始红细胞，因此作者认为贫血与骨髓抑制有关，可能与氯霉素引起红细胞生成抑制的机制类似。BernsteinWB.Mechanismsforlinezolid-inducedanemiaandthrombocytopenia.AnnPharmacother,2003,37(4):517-520．治疗利奈唑胺致血小板减少的机制不明,可能与免疫诱导有关,而非骨髓抑制,原因是发生血小板减少的患者巨核细胞正常,而静脉滴注免疫球蛋白可减缓血小板计数下降,并且同时服用预防骨髓抑制的维生素B6并不能减少血小板减少的发生率,同服利福平可降低血小板减少发生风险。利奈唑胺致血小板减少高危因素三•不良反应危险因素疗程肾功能AST年龄PLT计数计数低易发生老年人更易发生10d肾功能不全明显增加，与严重程度相关AST高于正常体重低体重易发生国内中山医院陈璋璋等回顾性调查162例，发现应用利奈唑胺前Ccr50ml/min、血小板计数低于正常、AST75U/L和应用利奈唑胺时间＞14d可能为利奈唑胺相关血小板减少的危险因素国内301医院陈超等调查了254例，平均用药9.43天，年龄59岁；多变量分析发现日剂量18.75mg/kg，基线PLT181，疗程=10d，联用卡泊芬净和左氧氟沙星是血小板减少的独立危险因素（PLT100）。ChenC，Riskfactorsforthrombocytopeniainadultchinesepatientsreceivinglinezolidtherapy，CurrTherResClinExp.2012Dec;73(6):195-206国外Niwa研究显示体重55kg（OR=33.2），PLT计数200（0R=24.9）是LIT危险因素；干预组给予低体重和低基线值患者20mg/kg，或无高危因素患者1200mg，会显著延缓PIT发生p=0.043；谷浓度22.1ug/mlNiwaT,Reductionoflinezolid-associatedthrombocytopeniabythedoseadjustmentbasedontheriskfactorssuchasbasalplateletcountandbodyweight.DiagnMicrobiolInfectDis.2014;79(1):93-7利奈唑胺致血小板减少防治三•不良反应预防1按照适应症、用法、用量使用.2存在高危因素的患者，常规监测血常规3避免与其他引起PLT减少的药物联用防治预防30或严重出血50100维生素B6输注血小板+糖皮质激素，丙球考虑停药严密监测轻度血小板减少一般停药1周左右恢复YOURCOMPANYNAMEorYOURSITEADDRESS1234小结目前PLT减少定义不统一骨髓抑制与免疫介导兼具定期检测血常规存在高危因素谨慎使用参考文献1.陈璋璋，等.利奈唑胺相关血小板减少的危险因素分析，药物不良反应杂志，2012,14(4)：218-223；2.NiwaT,Reductionoflinezolid-associatedthrombocytopeniabythedoseadjustmentbasedontheriskfactorssuchasbasalplateletcountandbodyweight.DiagnMicrobiolInfectDis.2014;79(1):93-73.ChenC，Riskfactorsforthrombocytopeniainadultchinesepatientsreceivinglinezolidtherapy，CurrTherResClinExp.2012Dec;73(6):195-2064.KalilAC.Linezolidversusvancomycinorteicoplaninfornosocomialpneumonia:asystematicreviewandmeta-analysis,CritCareMed.2010Sep;38(9):1802-8.5..BounthavongMEfficacyandsafetyoflinezolidinmethicillin-resistantStaphylococcusaureus(MRSA)complicatedskinandsofttissueinfection(cSSTI):ameta-analysis.CurrMedResOpin.2010;26(2):407-216.BernsteinWB.Mechanismsforlinezolid-inducedanemiaandthrombocytopenia.AnnPharmacother,2003,37(4):517-520多谢