利尿剂抵抗

充血性心力衰竭利尿剂抵抗及应对措施利尿剂是有症状性心力衰竭患者重要的治疗药物，可有效治疗心衰引起的水肿症状，并改善心血管血液动力学。然而，有一部分患者可能对利尿剂产生抵抗利尿剂抵抗利尿剂抵抗定义为：在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态。其在心衰患者中的发生率约为1/3。利尿剂抵抗在慢性严重心衰或长期应用利尿剂的患者中比较常见，并与总死亡率、猝死和泵衰竭导致的死亡独立相关有两种形式的利尿剂的抵抗：其一，短期抵抗，指给一剂利尿剂之后对利尿剂反应降低。恢复因利尿所致的血容量丢失后对利尿剂的反应恢复，此抵抗对维持血容量有利。其二，长期耐受，长期给髓袢利尿剂，在亨利袢未被吸收的溶质被带到肾单位的更远的区域。溶质引起远端肾单位的肥厚，后者又增加了钠的代偿性重吸收，降低了利尿效果。利尿剂抵抗是多种机制共同作用的结果，主要有以下几点：1、髓袢类利尿剂的运输髓袢类利尿剂与血浆蛋白结合都有很高的结合率，如呋塞米91%~97%，托拉塞米99%，因此髓袢类利尿剂更依赖血浆蛋白来运输到肾脏部位。白蛋白分子构象改变、减少或尿毒症毒素与药物竞争结合白蛋白特异结合部位，造成白蛋白对髓袢类利尿剂亲和力降低。更多未被结合的药物被代谢和排泄，导致药物被浪费或者生物利用度降低，从而产生利尿剂抵抗。肾衰、肝硬化腹水患者血浆蛋白降低，白蛋白对药物的亲和力降低而影响髓袢类利尿剂的运输。因此，低蛋白血症患者可以输注白蛋白。2、髓袢类利尿剂肾小管转运髓袢类利尿剂，如呋塞米（呋喃苯胺酸）、布美他尼为有机酸，而托拉噻米为有机碱。（1）肾单位微环境的PH值：酸性髓袢类利尿剂，比如呋塞米，当肾小管处于酸中毒及正常时，有利于呋塞米呈分子状，有利于呋塞米的重吸收，进而导致呋塞米在髓袢升支粗段作用靶位的有效浓度过低，导致呋塞米抵抗；碱中毒时，呋塞米呈离子状，不利于呋塞米的重吸收，从而导致呋塞米在髓袢升支粗段作用靶位的有效浓度较高，疗效增强。因此，呋塞米在酸中毒时需纠正酸中毒，碱中毒时高效。而托拉塞米为碱性的，与呋塞米比正好相反：当肾小管处于酸中毒时，有利于托拉塞米呈离子状，不利于托拉塞米的重吸收，进而导致托拉塞米在髓袢升支粗段作用靶位的有效浓度增高，作用增强；碱中毒时，托拉塞米呈分子状，有利于托拉塞米的重吸收，从而导致托拉塞米在髓袢升支粗段作用靶位的浓度降低，疗效减弱。（2）髓袢类利尿剂的分泌：呋塞米主要经近曲肾小管有机酸分泌机制分泌，随尿以原形排出。托拉塞米经近曲肾小管有机碱分泌和远曲小管重吸收，主要在肝脏灭活。肾功能不全患者有大量内皮源性的有机阴离子，它们与酸性髓袢类利尿剂竞争性结合有机阴离子转运体，导致髓袢类利尿剂分泌不足，其在亨利氏袢中的浓度大大降低，不能达到治疗所需水平，导致呋塞米生物利用度的降低，其生物学活性并没有发生变化，但要起到利尿作用必须增加髓袢类利尿剂的用量。而托拉塞米不受此影响，因此肾衰患者托拉塞米更强效。因此，托拉塞米在酸中毒时更有效，碱中毒时需纠正碱中毒。就此两因素而言，肾衰患者常常有代谢性酸中毒，用托拉塞米比用呋塞米更有效。3、肾功能肾脏是加工尿液的器官，而利尿剂是影响和干扰尿液的形成过程而实现利尿作用，因此，肾功能的好坏或者肾单位的性能对利尿剂的影响最大。肾衰由于具备正常功能肾单位数目的减少或者肾单位产生不同程度的功能衰退，肾脏加工尿液的性能在逐渐下降，会影响利尿剂利尿作用的发挥。4、利尿剂的代谢利尿剂最好不要依赖肾脏代谢，以免发生利尿剂无效的情况下，会进一步在肾脏中积蓄，导致继发性肾衰。呋塞米（90%）主要依赖肾脏代谢，呋塞米作用后立即与尿液排出体外，因此呋塞米呋塞米在160mg以上的剂量并不能进一步显著增加尿量，且大剂量呋塞米（克级）会进一步在肾脏中蓄积，极有可能会进一步加重肾衰。托拉塞米更安全：主要通过肝脏（80%）代谢，大剂量应用不会加重肾脏负担，不引起继发性肾衰。5、血浆渗透压1、胶体液：包括白蛋白、羟乙基淀粉、明胶、右旋糖酐和血浆。常用的主要有人工合成的羟乙基淀粉（贺斯和万汶）和天然的白蛋白。人工合成的羟乙基淀粉并不能像白蛋白那样能增加髓袢类利尿剂的运输而增加利尿剂的效果。单由于能扩张血容量，患者肾功能差一点，尿量也能明显增加。胶体液常可加强利尿剂的效果。2、晶体液：生理盐水、葡萄糖液、平衡盐液、林格氏液等，晶体液能补充外源性体液，患者肾功能好的话，尿量增加明显。对肾功能不好的患者，几乎没有利尿效果，还常常会加重水肿和心衰症状。6、与其他药物的相互作用1、药物酸碱性的影响：非甾体类抗炎药（NSAIDs）有一部分是酸性的：阿司匹林，扑热息痛、吲哚美辛、布洛芬，双氯芬酸钠、洛索洛芬钠等。此类NSAIDs与酸性髓袢类利尿药相互竞争近曲小管有机酸分泌途径，降低酸性袢利尿药在髓袢部位的浓度。2、影响肾血流量的药物：NSAIDs通过抑制环氧酶而减少肾脏前列腺素E1的合成，收缩肾小球血管，降低肾脏血流，降低利尿剂的效果。NSAIDs干扰利尿药的作用，特别是对于肾病综合症和肝硬化的病人，这种干扰作用更为明显。对于不能停用NSAIDs的患者，可通过增加利尿剂的剂量或者加用血管活性物质来加强利尿剂的效果。血管活性物质：多巴胺、多巴酚丁胺、凯时前列地尔(PGE1：前列腺素E1)脂微球。低浓度多巴胺、多巴酚丁胺激动肾脏DA受体，扩张肾血管，肾血流量和GFR增加，能抵消NSAIDs收缩血管的副作用，正向加强利尿剂的效果。凯时前列地尔脂微球具有明显的扩张肾脏血管的作用，也能加强利尿剂的效果。7、利尿后钠潴留通常给予呋塞米和布美他尼等短效利尿剂后，其在小管液中的浓度足以抑制Na+-K+-2Cl-同向转运系统时才能发挥其利尿作用。当小管液中的利尿剂浓度低于阈浓度6小时后，就会产生代偿性钠潴留，这被称作利尿后钠潴留。如果饮食中钠的含量比较高，利尿后钠潴留则不可避免，从而抵消了利尿剂产生的作用，久之则导致利尿剂抵抗。长效利尿剂托拉塞米不易产生利尿后钠潴留。利尿剂抵抗的应对措施确认利尿剂抵抗之前，必须全面治疗心衰，包括联用ACEI、ARB、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂抑制神经激素的过度激活；应用正性肌力药物增强心肌收缩(在急性失代偿状态时)；调整饮食中钠和水的摄入量；避免应用非甾体类抗炎药，如果必须使用，同时给予前列腺素E1或小剂量多巴胺保持呋塞米的利尿作用；同时卧床休息。（1）增加利尿剂剂量心衰患者袢利尿剂的药效学和药动学都发生变化，这时增加利尿剂剂量是很好的代偿方法。呋塞米是一种有机酸，通过远曲小管有机阴离子转运体的主动分泌而到达小管液中。心衰患者往往伴有肾功损害，肾脏血流量流量减少和有机阴离子转运体作用减弱都会降低呋塞米分泌，从而减弱呋塞米的疗效，因此，增加呋塞米剂量才会提高它在小管液中的浓度，从而发挥利尿作用。而托拉塞米不受此影响，且托拉塞米在肾功能不全的情况下更安全、更有效！氢氯噻嗪100mg/d最大剂量，再增量也无效。托伐普坦血管加压素V2受体拮抗药(非肽类AVP2受体拮抗剂),可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出。增强肾脏处理水的能力。排水不利钠，特别适用于顽固水肿或低钠血症患者效果好。（2）连续输注利尿剂心衰患者对利尿剂产生反应的药物浓度发生了变化，经常会导致利尿剂抵抗。连续给予袢利尿剂(尤其是呋塞米)比弹丸式（静推）给药有更强的利尿和利钠作用。对于中重度心衰患者是一种合适的方法。由于袢利尿剂作用时间短，间歇性给药会导致治疗期间钠潴留反弹。口服呋塞米的生物利用度大约在50%左右，因此，此时转换成静脉给药，能带来生物利用度的大幅提升，从而提高了疗效。而托拉塞米口服生物利用度达到90%以上，与静脉给药接近，方便门诊长期使用的患者，托拉塞米在肾功能不全的情况下不带来电解质紊乱，长期服用治疗的依从性更佳，更安全！。托拉塞米还能拮抗醛固酮，抑制心肌醛固酮的表达，延缓心肌纤维化（Lopez报道：与呋塞米不同，托拉塞米可逆转慢性心衰患者的心肌纤维化和降低胶原合成能力），保护心肌细胞；减少胶原合成，延缓心室重构。同时，抑制长期使用ACEI、ARB及利尿剂导致的RASS系统的亢奋，减少因“醛固酮逃逸”而产生的外周组织间水肿，改善血管内皮功能使心衰治疗获得额外的收益。醛固酮逃逸醛固酮逃逸现象是指在血管紧张素Ⅱ转化酶抑制剂（angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI）应用过程中，血浆醛固酮水平在短期内下降，长期治疗后仍可增高的现象。醛固酮逃逸的确切机制还不清楚。（3）联合应用利尿剂（袢利尿剂＋噻嗪类利尿）部分顽固性心衰者即使给予大剂量袢利尿剂，不论是口服、连续静脉注射都不能达到理想的利尿效果，对于这部分患者，利尿剂的联合应用就成了惟一的选择。通常采用袢利尿剂和另外一种利尿剂合用。治疗方案是联合应用噻嗪类利尿剂(氢氯噻嗪：国外推荐静脉给药，国内无针剂）或类噻嗪类利尿剂(美托拉宗：国外推荐静脉给药，国内无针剂），在远端小管阻断钠的重吸收。联合应用长效远端小管利尿剂可以防止袢后利尿导致的钠重吸收。远端小管利尿剂可以防止长期应用袢利尿剂产生的细胞适应性肥大。在循环中醛固酮浓度升高时(能导致更为严重的心衰)，集合管利尿剂(如螺内酯，选择性醛固酮拮抗剂：依普利酮)单用或联合应用袢利尿剂常可取得很好的效果。4、增加肾血流治疗：利尿和小剂量多巴胺或多巴酚丁胺（2或2－5ug/kg/min）/前列地尔谢谢！