有机磷农药中毒与抢救概要

有机磷农药中毒与抢救南阳市第二人民医院急诊科主任医师：夏建海第一章有机磷农药概述德国化学家格哈德施拉德博士于1936年成功地研制出毒性很高的有机磷化合物“塔崩”。由于意外事故，研究者中毒而出现一系列胆碱能危象。这才意识到塔崩对人体有巨大的毒性。此时化学战正处于盛行时期。塔崩很快用于军事战争并发挥了巨大的作用。所以在战争中使用过的杀虫剂便成了军用毒剂。由于塔崩在军事上的特殊用途，研究人员开始深入地研究塔崩的结构，在此基础上相继合成了一系列神经性毒剂。最具代表性的四个神经毒剂是：塔崩(tabun)二甲胺氰磷酸乙酯沙林(sarin)甲氟磷酸异内酯梭曼(soman)甲氟磷酸特己酯维埃克斯(vx)这类毒剂对乙酰胆碱酯酶活性有强烈的抑制作用，使乙酰胆碱在体内蓄积，从而使中枢和外围胆碱能神经功能严重紊乱。因其毒性强、作用快，能通过皮肤、呼吸道粘膜、胃肠道及眼等吸收而引起全身中毒，加之性质稳定，生产容易，使用性能良好，使用范围日益广泛。几十年来有机磷毒剂无论在品种上和产量上均不断增加，目前，已经和成数千种有机磷酸酯类化合物，广泛用于农业上的约有上百种，有些甚至是禁用的农药。其中最常用的是对硫磷（1605）、马拉硫磷（4049）、乐果、敌百虫、敌敌畏等。已经禁用有3911（甲伴磷）、甲胺磷、内吸磷等一、理化性质①有机磷农药均为磷酸酯类化合物。②少数为固体，大部分为油状液体。③工业品多呈暗褐色，多有类似大蒜味之臭味。④除敌百虫外，一般不溶于水，易溶于有机溶剂和动植物油中。⑤在酸性和中性溶液中较稳定。（采样时，如怀疑是有机磷，那么样品用酸固定）⑥在碱性溶液中迅速分解而失去毒性。但也有例外，敌百虫分解后，其产物敌敌畏的毒性则更大（增大十倍）。⑦对光、热、氧较稳定，略具挥发性，遇高热可异构化，加热遇碱可以加速分解，其产物无毒或毒性减弱，故可用氨水、碳酸氢钠、漂白粉、氢氧化钠与之共同加热以减毒。二、分类以有机磷农药毒性的大小或结构有机磷农药毒性大小指毒物对机体的损害程度。任何毒物侵入机体产生毒性作用，都是在一定数量的基础上出现的。药物毒性一般采用“致死剂量”（LD）作为互相比较时的指标。①绝对致死量（LD100）:是可以使一群动物全部死亡的药量。LD100是最可靠的致死剂量②半数致死量（LD50）:是可以使一群动物有一半中毒死亡的药量。半数致死量的标准，可以代表一般的抵抗力③最小致死量（MLD）④最大耐受量（LD0）等人们为了事先了解药剂对人畜的毒性，都是先用人畜以外的动物做中毒试验。常用的实验动物有鼠、兔、狗、猴子等。对于任何一种有机磷农药来说，半数致死量或绝对致死量越小，它的毒性越大；半数致死量或绝对致死量越大，它的毒性越小。动物（包括人在内）中毒死亡的药量和体重关系很大，一般而论，体重越大，中毒死亡所需的药量也越大。为了统一比较毒性的大小，通常采用一公斤体重所需要的中毒死亡药量来计算，以mg/kg来表示。（一）毒性分类有机磷农药按其对人的毒性作用可分为三组：剧毒组：3911、1605（对硫磷)、甲基1605、1059(内吸磷）、甲基1059、特普等中毒组：如敌敌畏、二嗪农、乐果等低毒组：包括马拉硫磷、氯硫磷、敌百虫等。有机磷的毒性与化学结构有关。其结构通式为RO2-P=O(S)\X在变更其中不同的分子基因时，可致死毒性改变。（二）化学分类有机磷农药按化学结构可分为：（1）硫代磷酸酯类：对硫磷（1605）、内吸磷（1059）、甲拌磷（3911）、马拉硫磷（4049）等。（2）焦磷酸酯类：八甲磷（OMPSA）、特普（TEPP）、乙硫磷（1240）等。（3）磷酸酯类及其衍生物敌百虫、敌敌畏（DDVP）乐果等。三、吸收和分布（一）吸收有机磷化合物可经胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜吸收。吸收后6-12小时血液浓度达到高峰，24小时后难以测出，48小时后完全消失。气态、雾态、气溶胶状态或粉状的有机磷易为呼吸道吸收，液态可经眼结膜、皮肤或胃肠道吸收。呼吸道和消化道吸收有机磷的速度较皮肤吸收迅速而完全。一般有机磷对皮肤并无刺激，因此当全身症状出现以前，局部吸收不易被察觉。几乎所有有机磷都是具有高度经皮毒性，即使属低毒效的敌百虫，也可因持续的小量吸收而引起中毒。（二）分布有机磷在体内的分布特性，很大程度上取决于进入的途径，在首先接触的组织中存留最多。至于渗透血脑屏障的能力，则取决于其化学结构，一般认为具有氟、氰等基团的有机磷，其穿透血脑屏障的能力最强。有些脂溶性大，分子量小的有机磷能通过胎盘屏障到达胎儿体内。四、生物转化有机磷进入机体后，其生物转化方式主要有氧化和水解。氧化的产物都比原来毒性更强，这种反应在昆虫体内比较明显，而水解的结果则毒性减弱。就是有机磷不致在细胞内大量聚集，这种生物转化作用，称为“生物解毒作用”。（一）氧化作用氧化脱硫反应分子结构中含有P=S的有机磷农药的脂溶性较强，它们能够通过皮肤侵入机体，进行氧化脱硫反应，使P=S转化为P=O而增强其抗胆碱酯酶活性，因而具有更大的毒性作用。因此，这种氧化脱硫反应属于有机磷化合物的一种激活作用。例如，对硫磷氧化脱硫成为对氧磷后，其LD50可以降低1/4-1/5，马拉硫磷转化为马拉氧磷后的抗胆碱酯酶活性可以增强1000倍，乐果则激活为毒性更大的氧乐果。SoC2H5O氧化C2H5OP—O——NO2P—O——NOC2H5OC2H5O对硫磷对氧磷SCH2COOC2H5OCH2COOC2H5CH3O氧化CH3OP—S—CHCOOC2H5P—S—CHCOOC2H5CH3OCH3O马拉硫磷马拉氧磷SOCH3O氧化CH3OP—S—CH2COCHCH3P—S—CH2CONHCH3CH3OCH3O乐果氧乐果含有P=O的有机磷农药的抗胆硷酯酶活性比含有P=S的强。这是由于O原子的负电性大于S原子，促使磷原子的正电性增大，因而使磷原子更易于与胆硷酯酶的活性中心相结合，抑制酶活性的作用也就更强。有机磷农药的氧化脱硫反应在昆虫体内很活跃，而在哺乳类动物体内却较弱，故常选作杀虫剂。（二）、水解反应水解作用是有机磷农药在哺乳动物体内生物转化的主要方式，在多种水解酶的催化下，使一些有机磷农药被降解，从而毒性减低。如：磷酸酯酶能水解某些有机磷，使其失去抑制胆硷酯酶的作用，敌百虫在体内就能较快水解，并以三氯乙醇形式排出体外。①磷酸酶②羧基酯酶③酰胺酶分解相当的有机磷农药，根据酶的不同，分解相应的有机磷农药。综上所述，有机磷农药在生物体内转化过程是以多种方式进行的，有些经氧化激活毒性更强，这种生物转化在昆虫体内显著。大多数有机磷农药在哺乳动物体内主要是通过水解作用而减少毒性作用。了解各种有机磷农药的化学特性，掌握在生物体内的代谢规律，预测对机体的影响，有利于选择高效低毒的杀虫剂，以减少对人畜的危害性。第二章中毒途径、原因及临床表现一、中毒途径1、消化道:2、呼吸道:3、经皮肤吸收中毒：这类中毒是因为药剂接触到皮肤或粘膜以后，经过皮肤或粘膜吸入到体内造成的，经皮肤吸收的途径有三：1）通过表皮屏障；2）通过毛囊；3）极少数可通过汗腺导管。二、中毒原因（一）生产性中毒（二）误服或误用中毒（三）配药和用药时中毒生产性中毒：使用农药中毒和生产农药中毒合称为生产性中毒。生活性中毒：把误食、误用称为生活性中毒。将生产性中毒与生活性中毒的发生率和死亡率、中毒的农药，品种和途径比较如下：（表2-12-2）表2-1某地1973-1975年有机磷农药中毒发生情况年度生产性中毒生活性中毒中毒人数死亡死亡率中毒人数死亡死亡率1973年39030.76%6107812.62%1974年38720.51%3385516.27%1975年10110.90%1672917.3%合计87860.68%111516214.52%表2-2某地有机磷中毒的农药品种和中毒途径农药品种中毒途径总计喷洒农药污染食物误食内吸磷82221105乐果335460敌敌畏303740对硫磷2211639敌百虫021315马拉硫磷2024总计1128143263从表2-1表2-2可以看出，生活性中毒甚至比生产性中毒发病人数还多，而死亡率亦比生产性中毒为高。生活性中毒由于口服有机磷农药浓度很高，故死亡率高。所以临床工作者对口服中毒的病例更应提高警惕，降低死亡率。要加强对农药的管理，否则就会为误食、误用等事故创造条件。各部门加强产品中有机磷农药的监测，从源头抓起，使食品安全问题得到彻底解决。三有机磷农药中毒的临床表现（一）急性中毒1，轻度中毒：头晕、头痛、无力、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、视力模糊，少数患者有瞳孔缩小，血液胆碱酯酶活性在70～80％。2，中度中毒：除上诉症状外，还可以有肌束震颤、瞳孔中度缩小（1～2毫米）、轻度意识障碍、全身紧束感、动作不灵活、发音含糊，胸闷，同时气管分泌增加，轻度呼吸困难，大汗，流涎，血压轻度上升，步行蹒跚，心率减慢，血液胆碱酶活性一般在30～50％。此期典型症状为瞳孔缩小，多汗，肌肉震颤。3，重度中毒除以上二型的症状和体征外，患者发病后很快昏迷，瞳孔缩小如针尖状，呼吸极度困难，肺水肿，肌束震颤更加明显，心跳加快，血压增高（严重者可能血压下降），大小便失禁，昏厥或呼吸麻痹。少数病例病情险恶，可在十分钟左右出现昏迷，肺水肿，呼吸衰竭，个别患者可发生循环衰竭而出现休克症状。血液胆碱酯酶活性在30％以下。值得注意的是，不可因就诊时症状较轻而放松警惕，即使症状消失，也应该继续观察24小时，防治恶化或症状继续出现。对重度病人更应该严密观察至少48小时，遇到病情恶化时，除立即加强抢救外，同时积极寻找恶化原因。乐果中毒的患者，一般在第三天出现症状，这一点亦应引起注意。急性中毒者在三个月内，不宜再接触有机磷。有机磷中毒还可以引起下列改变：①肝功能损害，如中毒性肝炎，肝硬化等；②凝血功能改变，如对硫磷可使凝血功能加强，凝血酶元时间缩短；③血溶型贫血；④接触性皮炎；⑤怀孕妇女，经期妇女则出现月经周期紊乱，以及妊娠障碍。（二）慢性中毒多见于长期从事有机磷农药生产的工人，也可见于长期接触农药的人员。表现为血液中胆碱酯酶活性显著而持久的下降，而症状较轻。临床表现为头晕，头痛，食欲减退，恶心，气短，胸闷，乏力，多汗。有较轻的肌束震颤。在慢性中毒的基础上，若加上一次较大剂量的吸收，则可能呈急性中毒样发作。第三章诊断与鉴别诊断一，诊断有机磷中毒的准确诊断，应根据接触史，症状，体征以及化验检查等各方面的资料进行综合分析，尽量避免片面性和主观性。①有机磷接触史②有机磷中毒的典型症状和体征。（特异性诊断意义的四项，即肌肉纤维性震颤，瞳孔缩小，大汗，肺水肿。）实验室检查I.血液胆碱酯酶活性的测定：血液胆碱酯酶活性的测定是诊断有机磷中毒的一项最可靠，最敏感的诊断指标，同时可作为判断中毒程度，观察治疗效果的参考指标。有急性接触史人员的胆碱酯酶活性下降至均值的70％，常出现轻度中毒症状；下降至平均值的30～40％时，症状即相当严重（中度中毒），下降至均值的30％以下，即出现重度中毒。II.有机磷化合物的实验室检测：采样：采集中毒者的所有的可疑食物、患者的粪便共22种。检测：根据现场流调的结果，由内蒙疾控中心检测，采用国家标准方法:气相色谱法，22种样品有7份甲伴磷阳性，6份样品中甲拌磷强阳性，22号样品中甲拌磷含量达317.7mg/kg,高出甲拌磷半数致死量2.1mg/kg150多倍，浓度相当的高，四人中毒一人死亡，瞳孔改变对有机磷中毒的诊断问题许多文献特别强调瞳孔的变化对有机磷中毒的诊断的重要性，有的作者把瞳孔缩小当成是有机磷农药中毒的最特异性体征。较为严重的中毒几乎都有瞳孔改变，但是也有少数例外。据161例急性中毒患者统计，瞳孔正常者46例，占28.2％，缩小者104例，占64.6％，扩大者11例占6.8％。瞳孔正常或者散大可能和下列因素有关：a.中毒早期尚未表现瞳孔缩小。b.早期使用阿托品，对于轻度中毒患者可不表现瞳孔缩小，如