维生素D及其类似物临床应用共识

维生素D及其类似物临床应用共识作者：中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会前言自20世纪初对佝偻病的研究发现维生素D以来，维生素D与钙磷代谢和骨骼健康的重要关联被不断发现。随着维生素D受体和25OHD-1-α羟化酶在许多骨外组织中被发现，维生素D的作用已不再囿于调节钙磷代谢和维护骨骼健康，其多种骨骼外作用也逐渐被关注，维生素D已成为临床及基础研究的热点。然而，维生素D是如何被发现的？其是怎样代谢的？究竟有哪些重要的骨骼及骨骼外作用？维生素D缺乏及其危险因素如何判断？维生素D及其类似物在佝偻病、骨质疏松症、甲状旁腺功能减退症、慢性肾脏病和皮肤病等疾病中如何应用？如何监测维生素D的疗效？维生素D会中毒吗？这一系列关于维生素D及其类似物的问题亟待梳理。为此，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会组织本领域的多名专家，撰写了维生素D及其类似物的临床应用共识，并撰写了与维生素D相关问题的系列述评，专家们反复修改、多易其稿，终于成文。近期将中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会微信公众平台和相关核心期刊刊出，敬请关注，仅供参考。自20世纪初对佝偻病的研究发现维生素D以来，维生素D与钙磷代谢和骨骼健康的重要关联被不断发现。我国内分泌学先驱刘士豪教授和朱宪彝教授针对维生素D与钙磷代谢和骨软化的研究，以及由他们提出并命名的“肾性骨营养不良”得到了国际学者的广泛认可。维生素D及其相关制剂（或称类似物）的应用从根本上遏制了全球范围内佝偻病/骨软化症的广泛流行趋势。然而，维生素D缺乏和营养不足在人群中仍普遍存在，全球约有超过10亿人群的血清25羟维生素D(25hydroxyvitaminD，25OHD)水平达不到维持骨骼肌肉健康所推荐的30μg/L（75nmol/L）水平，因此维生素D作为基本健康补充剂用于骨质疏松症的防治。维生素Ｄ在体内经过两步羟化后形成1,25双羟维生素D［1,25-dihydroxyvitaminD，1，25(OH)2D］，后者是体内维生素D的主要活性形式并发挥重要的生理作用，又被称为“D激素”或“活性维生素D”。近年来，有许多与维生素D结构相似且具有活性维生素Ｄ样作用的化学物质（活性维生素D类似物）被不断开发并应用于临床，特别是用于骨质疏松症、佝偻病、慢性肾脏病和皮肤病等疾病。随着维生素D受体（vitaminDreceptors，VDR）和25OHD-1-α羟化酶（1α-hydroxylase，CYP27B1）在许多骨外组织中被发现，维生素D的作用已不再囿于调节钙磷代谢和维护骨骼健康，其在肌肉、心血管疾病、糖尿病、癌症、自身免疫和炎性反应等中的作用也逐渐被关注，维生素D已成为临床及基础研究的热点。维生素D概述维生素D是一种脂溶性的开环固醇类物质，包括动物来源的维生素Ｄ3［胆骨化醇，cholecalciferol，化学名：9，10-开环胆甾-5，7，10(19)-三烯-3β-醇］和植物来源的维生素D2［麦角固醇，ergocalciferol，化学名：9，10-开环麦角甾-5，7，10（19），22-四烯-3β-醇］，化学结构见（图1）。维生素D在体内经25羟化酶的催化合成25OHD，是体内的主要贮存形式，反映体内维生素D的营养状态。25OHD经过1α位羟化成为1,25(OH)2D，是体内维生素D的主要活性代谢物，与组织中广泛存在的维生素D受体结合，发挥激素样作用，又称D激素。因此，维生素D亦被看作是激素原。维生素D及其代谢物的主要生理作用是促进钙和磷在肠道中吸收，并抑制甲状旁腺素(parathyroidhormone,PTH)释放，维持血钙和磷水平正常，进而保证骨骼健康和神经肌肉功能正常。维生素D的骨骼外作用包括对肌肉、心血管、代谢、免疫、肿瘤发生、妊娠和胎儿发育等多方面的影响。图1维生素D的化学结构维生素D的发现源自1920-1930年对佝偻病的研究，维生素D缺乏、代谢异常或过量主要影响骨代谢和钙、磷稳态，D激素属于“钙调激素”之一。严重维生素D缺乏和代谢异常会导致佝偻病/骨软化症；维生素D不足与骨质疏松症及其骨折密切相关。推荐维持骨骼健康的循环25OHD水平应达到30μg/L(75nmol/L)以上。同时，维生素D缺乏和作用不足还与多种疾病的发生发展相关联。老年人可能存在维生素D营养缺乏、活性维生素D的生成减少和作用不足，并容易并发肌少症、虚弱症和跌倒风险增加。随着社会经济发展和生活方式变化，特别是户外生活、工作时间的减少，维生素D缺乏已经成为全球性的公共健康问题。流行病学资料表明维生素D缺乏在我国人群中普遍存在。近年来，维生素D与骨骼健康及多种疾病的联系受到了广泛重视，维生素D检测、补充和活性维生素D及其类似物使用日趋频繁，但所采用的制剂和方法各异。为指导公众科学获得充足的维生素D营养、合理补充维生素D和规范使用维生素D类似物，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会组织本领域的相关专家，著此共识，期作指引。维生素D代谢及其生理作用人体维生素D主要来源于表皮中的7-脱氢胆固醇，在表皮经阳光中的紫外线(波长290~315nm)照射后转变为维生素D3前体，经温促作用转换为维生素D3。维生素D的另一来源是食物，包括植物性食物和动物性食物，含维生素D2或D3的食物种类很少，植物性食物（如受阳光照射后的蘑菇）含有较丰富的维生素D2，而动物性食物（如野生多脂肪海鱼）含有较丰富的维生素D3。与外源性维生素D2或D3相比，内源性维生素D3在血液中的半衰期更长。维生素D2和D3为无活性形式，两者不能互相转化，统称为维生素D。维生素D需经两次羟化才能转变为1，25(OH)2D，成为具有生物活性的D激素。第一步羟化主要在肝脏完成，维生素D通过维生素D结合蛋白（vitaminDbindingprotein，DBP）的运输到达肝脏，在肝细胞内经维生素D-25羟化酶（25-hydroxylase，CYP2R1和CYP27A1）催化转变为25OHD，该过程为非限速反应。约85%~90%的25OHD在血液循环中与DBP结合，10%~15%与白蛋白结合，游离部分不足1%。由于与白蛋白结合部分容易解离，与游离部分一起被称为生物可利用的25OHD。第二步羟化主要在肾脏完成，肾小球滤液中的25OHD在DBP协助下进入肾小管细胞，在细胞内CYP27B1催化下，转变为1，25(OH)2D，该过程为限速反应，主要受PTH的调控，PTH刺激1α-羟化酶的合成。1，25(OH)2D被DBP运输到靶器官组织，如肠道、肾脏和骨骼，与这些组织细胞内的VDR结合后，上调或下调靶基因的转录，从而发挥其经典作用，包括促进肠道内钙和磷的吸收，以及促进肾小管内钙的重吸收，从而有利于骨骼矿化。此外，1，25(OH)2D还直接作用于成骨细胞，并通过成骨细胞间接作用于破骨细胞，从而影响骨形成和骨吸收，并维持骨组织与血液循环中钙、磷的平衡。VDR除存在于肠道、肾脏和骨骼以外，还存在于许多其他组织，1，25(OH)2D作用于这些组织细胞内的VDR后，发挥许多非经典作用，包括抑制细胞增生、刺激细胞分化、抑制血管生成、刺激胰岛素合成、抑制肾素合成、刺激巨噬细胞内抑菌肽合成、抑制PTH合成和促进骨骼肌细胞钙离子内流等。1，25(OH)2D在发挥这些作用的同时，还激活靶细胞内的维生素D-24羟化酶（24-hydroxylase，CYP24A1），使25OHD和1，25(OH)2D转变为无活性的代谢产物，这是1，25(OH)2D的一种重要自身调节机制，其目的是防止1，25(OH)2D在靶细胞内的作用过强。此外，一些肾外组织也具有产生1，25(OH)2D的能力，这些组织表达CYP27B1，能将25OHD转变为1，25(OH)2D，与来源于血液循环中的1，25(OH)2D共同调节局部组织细胞的功能（图2）。图2维生素D的代谢途径维生素D缺乏及其危险因素维生素D缺乏的诊断标准体内可检测到的维生素D代谢物约有40多种，其中25OHD是循环中存在最多的代谢物，可反映机体维生素D的营养水平。血清25OHD水平检测已被公认为反映维生素D状态的最合理指标。目前国际、国内多数机构和专家认为：血清25OHD＜20μg/L（50nmol/L）为维生素D缺乏（deficiency），20~30μg/L（50~75nmol/L）为维生素D不足（insufficiency），＞30μg/L（＞75nmol/L）为维生素D充足，＜10μg/L（＜25nmol/L）为严重缺乏。按照该标准，全球维生素D不足或缺乏相当普遍，约占总人口的50%~80%。中国不同纬度城市的调查显示，人群普遍存在维生素D不足或缺乏。我国五大城市1436名健康人群横断面研究显示：血清25OHD平均水平为（19.87±8.14）μg/L，其中25OHD＞30、20~30μg/L及＜20μg/L的比例分别为11.7%、31.3%和57.0%。上海地区2588名20~89岁人群中维生素D不足者男、女性分别为84%和89%，维生素D缺乏者分别为30%和46%，25OHD＜10μg/L（25nmol/L）分别为2%和3.6%。对10038名45~75岁的兰州城市居民检测，发现维生素D缺乏人群占75.2%。血清25OHD测定方法血清25OHD浓度测定最早使用氚（3H）标记的25OHD进行竞争性蛋白结合分析（competi-tiveproteinbindingassay，CPBA），但3H标记繁杂，且需要处理放射性废物（3H的半衰期很长），故该方法已被放弃。免疫层析法及酶联免疫法都是使用25OHD的特异性抗体进行分析，前者步骤简单，可以用于快速筛查；后者所获得的抗原-抗体复合物的信号经过酶联信号放大作用，比前者提高了灵敏度。化学发光法（chemiluminescentimmunoassay，CL）本质上也属于竞争性蛋白结合分析，无放射性污染，且仪器可自动化分析，避免了手工操作误差，节约成本，国内较广泛使用该方法。液相色谱与质谱串联分析（liquidchromatography-massspectrometry/massspec-trometry，LC-MS/MS）能够区分25OHD3、25OHD2及其他与25OHD分子结构相似的物质，该检测方法的特异性最高，且灵敏度也极高，可以认为是25OHD检测的“金”标准，但是检测耗费较大。目前临床常用的血25OHD测定方法为化学发光法，该方法检测的成分不仅包括25OHD3，也包括25OHD2及25OHD代谢产物，但不包括1，25(OH)2D，所检测的成分能够代表体内维生素D营养状态。维生素D缺乏风险因素和筛查维生素D缺乏与环境和遗传因素有关。影响维生素D水平的因素很多，包括年龄、肤色、季节、地理纬度、海拔、日照时间、着装习惯、防晒措施、饮食习惯、空气污染、肥胖以及影响维生素D代谢的药物等。老年人皮肤维生素D合成量显著减少，同等程度日照合成维生素D的能力只有年轻人的30%，老年女性维生素D缺乏的风险比男性高1.5倍；黑色素通过吸收紫外线降低皮肤维生素D合成，故肤色黑的人维生素D缺乏的风险更高；而季节、纬度和海拔不同，紫外线的照射时间与强度差异大，秋冬季比春夏季维生素D合成少；随着海拔升高，皮肤合成维生素D会相应的增加。另外，着装习惯和户外活动时间也影响皮肤维生素D的合成。使用防晒霜可使皮肤合成维生素D的总量明显下降。食用多脂鱼可补充维生素D，且野生三文鱼维生素D的含量比人工饲养者高。多项研究显示，城市对流层臭氧量高于农村，致城市居民维生素D缺乏风险明显升高，农村女性维生素D水平比城市女性高。同时，空气污染地区维生素D缺乏现象明显高于无污染地区，若孕期暴露于污染空气，可致胎儿脐带血维生素D水平降低，导致婴儿维生素D缺乏。超重和肥胖与维生素D缺乏风险存在相关性。长期使用某些药物，如苯妥英钠、苯巴比妥、利福平等，可加快体内维生素D分解代谢而致维生素D缺乏。此外，遗传因素也是影响维生素D代谢的原因之一。通过不同人种或者地区的研究，明确了血25OHD水平的差异与维生素D结合蛋白、7脱羟胆固醇还原酶（7-dehydrocholesterolreduc-t