XXXX药理学总论

1药理学徐州医学院药学院临床药理学教研室吴云明Tel:1306-3510-767E-mail:[e-mail]药理学总论2ThereisnoSAFEDRUG,butsafeDOCTORandPHARMACIST第一章绪言第一节药理学的任务和研究内容3WHATISPHARMACOLOGYDRUG:Anysubstanceotherthanfoodthataltersourbodilyofmentalfunctioningisadrug.USEDFOR:Traetment,Prevention，DiagnosisandHealthcare.4PHARMACOLOGY药物效应动力学：药物代谢动力学：药效学：研究药物对机体的作用及其机制，阐明药物防治疾病的规律。药动学：研究机体对药物的处置及其动态变化，即吸收、分布、生物转化和排泄过程。5药理学的研究内容药理学的基本特征：基础医学与临床医学的桥梁；药学与医学的桥梁。依赖于医学基础知识；依赖于药学基础知识；依赖于实验研究。药物与毒物的界线……6药理学的研究内容运用医学基础知识（生理学、生物化学、微生物学、免疫学等）和药学基础知识（药剂学、药物分析学、药物化学等）研究药物对机体（或病原体）的作用机制、适应证、不良反应和禁忌证；研究药物的体内过程和用药方法。7第二节药理学发展简史成书于东汉的《神农本草经》，成书于明代的《本草纲目》，公元2世纪，西方出现关于药物的书籍，19世纪，药物用于动物体内的实验，20世纪，西方进入药物研发，发现药物作用靶点，现代研究技术：生化药理……人类基因组8如何学习药理学重在理解，掌握规律重在预习，理解精髓设计实验，创造性思维复习课程，融会贯通考核：实验10%，提问10%，期中20%，期末60%；理论考核：（概念题20%，选择题10%，简答题40%，论述题30%）9第三节新药的药理学研究自学10第二章药物对机体的作用——药效学第一节药物的基本作用第二节受体理论第三节药效学概述药物的构效关系和量效关系11药物作用(drugaction):药物对机体的初始作用药理效应(pharmacologiceffect):药物作用的结果，是机体反应的表现—机体原有功能改变第一节药物的基本作用一、药物作用的性质和方式12药物作用的性质：兴奋(Excitation)：使机体生理生化功能增强兴奋药（excitants）抑制(Inhibition)：使机体生理生化功能减弱抑制药（inhibitors）药物作用的方式：局部作用（Localaction）全身作用(Generalaction)吸收作用（AbsorptiveAction）系统作用（systemicAction）13选择性(selectivity)药物作用的相对范围。与药物的特异性、化学结构、化学反应专一性有关。原因：分布不同，组织结构不同和生化机能不同。意义：选择性高，药物针对性强，不良反应少；选择性低，药物针对性差，不良反应多。二、药物作用的选择性和两重性14符合用药目的或能达到防治疾病效果的作用。对因治疗(Etiologicaltreatment)或称治本对症治疗(Symptomatictreatment)或称治标治疗效果(疗效，TherapeuticEffect)不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的有害反应。不良反应(AdverseReaction)15副作用(sideeffect，副反应sidereaction)在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的药物反应。毒性反应(toxicreaction)剂量过大或药物在体内蓄积所发生的危害性药物反应。急性不良反应（acutetoxicity）慢性不良反应（chronictoxicity）不良反应（1）16变态反应(allergicreaction)也称过敏反应(hypersensitivereaction)机体接受药物刺激后发生的不正常的免疫反应。不良反应（2）继发性反应(secondaryreaction)由于药物的治疗作用引起的不良后果。后遗效应(residualeffect)停药以后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。17药原性疾病(DrugInducedDisease)少数严重的难以恢复的不良反应致癌作用（carcinogenesis）致畸作用（teratogenesis）致突作用（mutagenesis）严重的不良反应18受体理论的发展1878：Langley（receptivesubstance）1913：PaulEhrlich（receptor）1933：Clark等定量研究药物与受体作用，提出了受体与药物相互作用假说——占领学说、速率学说、二态模型学说等。第二节受体理论19受体(receptor)存在于细胞膜上、胞浆内或细胞核上的大分子蛋白质；能识别、传递信息并引起效应的细胞成分。一、受体的概念20配体(ligand)：能与受体结合的物质。配体作为第一信使与受体结合，触发级联放大的生理反应或药理反应。内源性配体—神经递质等外源性配体—药物、毒物配体21特异性（Specficity）高亲和力（highAffinity）饱和性(asturability)可逆性(reversibility)亚细胞或分子特征(subcellularOrMolecularCharacterization)二、受体的特征22三、受体类型和受体调节（自学）（一）占领学说（OccupationTheory）药物只有和受体结合才能发挥作用；药理作用的强度与药物占领受体数目成正比。四、受体学说23（二）备用受体学说和速率学说备用受体（sparereceptor）：产生最大效应时尚未结合的受体。亲和力（affinity）：配体与受体结合的能力。效能（efficacy）：产生最大效应的高低。内在活性（intrinsicactivity）：配体与受体结合后产生效应的能力。24第三节药效学概述（一）激动剂、拮抗剂与部分激动剂激动剂（agonist）既有亲和力又有内在活性。拮抗剂（antagonist）亲和力强，但无内在活性。完全激动剂（fullagonist）具有充分的内在活性（=1，Emax）。部分激动剂（partialagonist）具有亲和力，但内在活性小（01）25(二)竞争性拮抗剂与非竞争性拮抗剂1.竞争性拮抗竞争拮抗剂（competitiveantagonist）与激动剂互相竞争与同一受体结合，降低了激动剂的亲和力，但不降低激动剂的内在活性，激动剂量效曲线平行右移。26Emaxa为激动剂量效曲线b为加入竞争性拮抗剂后激动剂的量效曲线c为加入更大剂量的拮抗剂后激动剂的量效曲线abcElgC竞争性拮抗剂对激动剂量效曲线的影响272.非竞争性拮抗非竞争性拮抗剂（noncompetitiveantagonist）可与受体牢固结合，使能与配体结合的受体数量减少，相当于灭活部分受体，其特点为：1.L与R的亲和力下降；2.激动剂的Emax下降，即效能下降。28a为激动剂量效曲线b为加入非竞争性拮抗剂后激动剂的量效曲线c为加入更大剂量拮抗剂后激动剂的量效曲线abcElgC非竞争性拮抗对激动剂量效曲线的影响29二、药物作用机制药物作用机制（mechanismofdrugaction）（一）非特异性作用机制（与药物理化性质有关）1.渗透压作用2.影响pH4.络合作用3.膜稳定作用5.脂溶作用6.消毒防腐作用30（二）特异性作用机制（与药物的化学结构有关）1.干扰或参与代谢过程2.影响生物膜的功能3.影响体内活性物质4.影响递质释放或激素分泌5.影响生理物质转运6.影响细胞膜的离子通道7.影响免疫机制8.影响受体功能31三、药物的构效关系与量效关系构效关系（structure-activityrelationship）结构类似的化合物能与同一酶或受体结合，产生激动作用；取代基团越大，内在活性越弱，乃至成为部分激动剂或拮抗剂。取代基团的极性发生变化时，影响药物的体内转运，作用范围发生变化。32（一）药物的剂量—效应关系量—效应关系(dose-effectrelationship)药理效应与剂量在一定范围内成比例关系。浓度–效应关系(concentration-effectrelationship)量效曲线(dose-effectcurve)用效应强弱为纵坐标、药物剂量或浓度为横坐标作图得到曲线。33剂量DOSE阈剂量thresholddose最小有效量minimaleffectivedose最小中毒量minimaltoxicdose致死量lethaldose极量maximaldose有效量effectivedose常用量，治疗量therapeuticdose34最小有效量(minimaleffectivedose)能够引起药物效应的最小剂量。最小中毒量(minimaltoxicdose)产生中毒症状的最小剂量。35量反应(gradedresponse)药物效应的强度可以用数字或量的分级表示，该类型的药物反应成为量反应。质反应(quantalresponse,all-nonresponse)药物效应只能用全或无（阳性或阴性）表示，以阳性率或阴性率作为统计量，该类型的药物反应成为质反应。36量反应的量-效曲线AB031030100lgCE(%)阈剂量最小中毒量Emax量反应的量-效曲线3710080604020质反应的量-效曲线反应数(%)剂量5070100200个体差异反应频数及累积38半数有效量(medianeffectivedose,ED50)有半数个体产生药物反应的剂量，或达到最大效应一半时的药物剂量。半数致死量(medianlethaldose,LD50)半数个体出现死亡的剂量。39治疗指数(therapeuticindex,TI)TI=LD50/ED50安全指数=LD5/ED95安全范围（marginofsafety)最小有效量与最小中毒量之间的距离。40治疗指数=C,B安全范围C,B100D有效量的量效关系中毒量的量效关系治疗指数=A,B安全范围=B,A100505010050ABCLD50ED50ED9541第三章机体对药物的作用——药动学Pharmacokinetics,PK第一节药物的体内过程跨膜转运生物转化排泄第二节基本概念血药浓度-时间曲线……42WhydomeneedtoknowPK?Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!(1)Drugofchoice(2)Howmuch(3)Howoften(4)Forhowlong43Definition体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion).DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseEfficacyAbsorptionDistributionEliminationToxicityMetabolism45给药药物溶解药学时相吸收分布靶部位(受体)药物作用积聚生物转化(代谢)排泄药动时相临床应用毒副作用药效时相46药动学：药物体内浓度随时间变化的规律吸收(absorption)分布(distribution)代谢(metabolism)排泄(excretion)吸收、分布、排泄——转运过程(transportation)代谢、排泄——消除过程(elimination)47DrugatabsorptionsiteMetabolitesExcreteddrugDruginbodyT