精神药理及精神科药物治疗

精神药理及精神科药物治疗苏州市广济医院杨小男2020/2/31105精神药理学的基础知识精神药理学（psychopharmacology）或称神经精神药理学（neuro-psychopharmacology）是研究药物与机体，特别是中枢神经系统及其高级部位相互作用的科学。是药理学发展的一个新的重要分支，它来源于临床实践，又直接为临床服务。2020/2/32105精神药理学的基础知识凡对中枢神经系统具有较高亲和力，并能直接影响机体知觉、记忆、思维、行为和情绪等心理过程的药物称为精神药物（psychotropics）。主要分为两部分：1拟精神药物，也称致幻药。2抗精神异常药物（包括抗精神病药、抗抑郁药、抗躁狂药和抗焦虑药等）。2020/2/33105精神药理学的基础知识精神药理学的任务1探讨精神药物的作用原理和规律，以指导临床合理用药，并对精神病人进行有效防治。2通过药物作用机理的研究，探讨精神病的病理生理和可能的发病原理，为新药研制和精神病病因学的研究提供线索。2020/2/34105精神药理学的基础知识目前常用分类法：a拟精神病药。b治疗用精神药-----抗精神病药、抗抑郁药、抗躁狂药和抗焦虑药等2020/2/35105精神药理学的基础知识精神药理学兴起和发展史精神药理学成为一门独立学科是在20世纪50年代。50年代前精神病的躯体疗法，包括1917年疟疾疗法30年代胰岛素休克疗法，电休克疗法和精神外科疗法（moniz）。50年代以后出现精神药物疗法2020/2/36105精神药理学的基础知识1上世纪1951年氯丙嗪的合成。2抗抑郁药的发现第一个是异丙烟肼（原是抗结核病药，因有失眠、兴奋而用于抑郁病人并取得一定疗效），以后又陆续MAIO类。继续寻找化学结构与氯丙嗪、异丙嗪类似的抗组胺药，结果发现了丙咪嗪，1957年kuhn首先报导了该药的抗抑郁效应。3抗焦虑药的发现最早的有乙醇美芬辛----第一个抗焦虑药，1946年合成，作用时间短。利眠宁----1957年合成。1954年NE、E、5-HT的发现，1957年DA的发现，1962年证实DA、5-HT、NE存在于CNS神经元中，推动了精神药理学的发展和药物作用部位及机理的深入研究，70年代又发现苯二氮卓受体，这对焦虑的产生和病因学研究有重要意义。2020/2/37105精神药理学的基础知识精神药理学的研究方法1实验精神药理学的研究方法1.1一般药理研究（药效动力学研究，药物代谢动力学研究，毒理学研究，特殊毒理研究）1.2亲精神作用的药理研究2实验精神药物治疗学方法3临床精神药理学研究方法3.1研究计划的制定3.2资料的收集3.3统计学处理4新精神药物的临床试用5体液内药物浓度与临床反应间关系的研究2020/2/38105精神药理学的基础知识精神药物的药物代谢动力学1药物的体内过程和药物代谢动力学1.1药物的转运（被动、主动）1.2药物的体内过程（吸收、结合、分布、转化或代谢、排泄）1.3药物代谢动力学的基本概念（时-量曲线、药物转运速率、药物自血浆的清除及清除率、半衰期、稳态血浓度等）2血/尿液中药物及代谢产物浓度测定2020/2/39105精神药理学的基础知识精神药物药效学1药物的基本作用和作用的基本规律1.1药物作用的基本类型（兴奋、抑制作用）1.2药物作用的选择性1.3药物作用的个体差异1.4治疗作用和不良反应1.5量-效关系（量-效曲线、药物的剂量与效能、药物治疗指数和安全范围）2药物作用的机制3药物作用的受体学说4精神药物的作用机制2020/2/310105精神药理学的基础知识4精神药物的作用机制4.1乙酰胆碱及其受体（乙酰胆碱的生物合成、贮存、释放和灭活，乙酰胆碱受体，中枢乙酰胆碱功能）4.2去甲肾上腺及肾上腺受体4.3多巴胺及其受体其受体4.5GABA及其受体4.6抗精神失常药物的作用与中枢神经介质及受体的关系（抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药）2020/2/311105精神药理学的基础知识影响药物作用的因素和临床用药原则1影响药物作用因素：年龄、性别、遗传、种族、精神因素、病理状态、生物节律、环境、药物的相互作用2临床用药原则：选药、选剂量、选给药途径、给药方案与疗程2020/2/312105精神药理学的基础知识临床药效评价1病例选择2研究计划制定3药效评价工具4疗效标准5资料分析2020/2/313105精神科药物治疗抗精神病药抗抑郁药抗躁狂药抗焦虑药益智药其他（抗癫痫药与抗惊厥药、抗震颤麻痹药、精神兴奋药）儿童精神药理学（用药特点）老年精神药理学（用药特点）2020/2/314105精神科药物治疗抗精神病药（传统、非典型）传统抗精神病药物氯丙嗪：半衰期8-35小时，肝脏代谢，诱导肝脏酶氟哌啶醇：半衰期15-25小时，肝脏代谢，哌迷嗪：（用在抽动症患者）6-20mg每日舒必利：半衰期8小时，D2、D3拮抗，D增加更新（苯海索）：诱导肝脏酶，降低抗精神病药物血浓度2020/2/315105精神科药物治疗非典型抗精神病药5HT、DA平衡拮抗：利培酮、齐拉西酮多受体拮抗：氯氮平、奥氮平、喹硫平D2、D3拮抗：（舒必利）、氨磺必利、瑞莫比利DA部分激动5HT2A拮抗5HT1A激动剂：阿立哌唑2020/2/316105精神科药物治疗抗精神病药（非典型）利培酮：半衰期3小时，2D6代谢齐拉西酮：半衰期6-7小时，1/3通过3A4代谢氯氮平：半衰期6-33小时，平均12小时，1A2、2D6、3A4代谢奥氮平：半衰期33小时，1A2、2D6代谢喹硫平：半衰期6小时，3A4代谢氨磺必利：半衰期17小时，代谢少，直接肾脏排泄阿立哌唑：半衰期75小时，2D6、3A4代谢2020/2/317105精神科药物治疗药品抑制受体/细胞色素酶底物诱导剂半衰期阿立哌唑２Ｄ６，３Ａ４75氯氮平D1,5HT1,D4,１Ａ２，２Ｄ６，３Ａ４9奥氮平１Ａ２33奎硫平３Ａ４7/占据12齐拉西酮D2,5HT2A,5HT1D,H1,@1,激动：5HT1A,对M无作用3A479-羟利培酮体外2D6,3A4/体内--24利培酮2D6,3A43/代谢物24氯丙嗪２Ｄ６，12-36氟哌啶醇２Ｄ６卡马西平１Ａ２，３Ａ４苯巴比妥１Ａ２，３Ａ４苯妥英１Ａ２，３Ａ４酮康唑３Ａ４红霉素１Ａ２，３Ａ４甲硝唑３Ａ４地塞米松３Ａ４心得安２Ｄ６，１Ａ２雌激素３Ａ４西酞普兰２Ｄ６２Ｃ１９，２Ｄ６，３Ａ４氟西汀２Ｃ９，２Ｃ１９，２Ｄ６，３Ａ４２Ｃ９，２Ｄ６帕罗西汀２Ｄ６，３Ａ４２Ｄ６舍曲林２Ｃ９，２Ｃ１９，２Ｄ６，３Ａ４２Ｄ６，３Ａ４氟伏沙明１Ａ２，２Ｃ９，２Ｃ１９，２Ｄ６，３Ａ４文拉法辛２Ｄ６，３Ａ４米氮平１Ａ２，２Ｄ６，３Ａ４唑吡坦１Ａ２，３Ａ４氨茶碱１Ａ２，吸烟１Ａ２，2020/2/318105精神科药物治疗抗抑郁药MAOIs（吗氯贝胺等）TCAs（阿米替林、氯米帕明等）SSRIs（氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰、帕罗西汀）文拉法辛度洛西汀NaSSAs（米氮平）SARIs（曲唑酮）褪黑激素受体激动、5HT拮抗剂噻柰普汀圣约翰草2020/2/319105SSRI五朵金花的分子结构模拟图SRICYP1A2CYP2C193激动Sigma-1受体抑制褪黑素降解与其他受体亲和力低2SRINRIm-AChNOSCYP2D6SRINRI5HT2CCYP2D6CYP3A4SRIDRISRI舍曲林西酞普兰氟西汀帕罗西汀氟伏沙明1.StahlSM.EssentialPsychopharmacology[M].2000:235-237.2.WestenbergHG.IntJClinPract.2006;60(4):482-91.3.vonBahrC.EurJClinPharmacol.2000;56(2):123-7.抑制5-HT再摄取20抗躁狂药（心境稳定剂moodstabilizer,MS）的定义APA：心境稳定剂是具有抗躁狂和抗抑郁双重作用的药物(1994)，但在2002年第二版中，因未对心境稳定剂的概念形成共识，没有给出确切定义《规范》：心境稳定剂是指一类具有缓解双相障碍躁狂和（或）抑郁的急性发作的作用，并可预防其复发，但不会促使转相或发作频率增加的药物。2020/2/321105心境稳定剂（MS）的定义严格意义上心境稳定剂符合下列四项标准有效控制躁狂发作有效控制抑郁发作有效预防躁狂复发有效预防抑郁复发BauerMS.etal.AmJPsychiatry.2004;161:3-18.2020/2/322105心境稳定剂的种类传统（公认）的MS：锂盐、丙戊酸盐、卡马西平候选的MS：拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯、第二代抗精神病药物（奥氮平、利培酮、奎硫平、齐拉西酮、阿立哌唑）美国FDA批准用于双相障碍的药物：碳酸锂、丙戊酸盐、奥氮平、利培酮、奎硫平、阿立哌唑和拉莫三嗪托吡酯和加巴喷丁的疗效有待于进一步研究证实2020/2/323105锂盐（Lithium）2020/2/324105有关资料Cade于1949年首次发现锂盐能减轻躁狂症状对躁狂的治疗作用急性躁狂的疗效为60-80%预防抗抑郁剂转躁效果较好（转躁率10-12%），优于单用抗抽搐剂或不用MS者（转躁率约45%）对抑郁的治疗作用对双相抑郁有效，被APA推荐为一线药物对单相抑郁也有一定疗效（56%-96%）对难治抑郁有增效作用预防双相障碍的复发，尤以双相I型首选预防自杀作用用锂时，自杀行为下降85.7%停用锂，自杀危险增加7.5倍2020/2/325105有关资料维持治疗期间血锂应在0.6mmol/L以上不足之处起效慢（10－14天）对混合状态及快速循环型效果不佳（分别为35%、25%）对严重躁狂、控制兴奋及严重行为障碍效果差对过去躁狂发作4次以上者效果不好与酚噻嗪类合用增加后者的血药浓度，与SSRI合用增加发生5-羟色胺综合征的危险维持治疗患者认知损害和体重增加是最烦人的不良反应安全性差：治疗量与中毒量接近，可引起甲状腺及肾功损害，对孕妇和儿童的影响较大2020/2/326105适应证（规范）1.躁狂或轻躁狂的急性发作及其维持治疗2.预防双相抑郁的复发及自杀3.作为抗抑郁药的增效剂，治疗难治性抑郁及双相抑郁发作4.控制激越、冲动行为2020/2/327105禁忌证（规范）1.甲状腺功能低下、心肾功能不全、12岁以下儿童、哺乳妇女及孕妇禁用2.脑器质疾病、严重躯体疾病及低钠血症慎用3.老年及体弱者酌情减量2020/2/328105临床应用（规范）剂量：成人1000~2000mg/d血浓度：急性治疗期0.6~1.2mmol/L维持治疗期0.4~0.8mmol/L老年人不超过1.0mmol/L2020/2/329105注意事项（规范）中毒早期表现：双手细微震颤变为双手或四肢粗大震颤、共济失调、定向障碍（血锂超过1.4mmol/L）低盐饮食及失水可增高血锂浓度，增加中毒可能。相反则可影响疗效。长期服用应定期检查甲状腺功能和肾功能药物相互作用氨茶碱、咖啡因可促进锂排泄吡罗昔康可使锂浓度增加锂可降低氯丙嗪的血浓度2020/2/330105丙戊酸盐（Valproate）2020/2/331105有关资料1966年丙戊酸钠用于治疗双相障碍对各型的治疗作用双相躁狂的疗效41-71%（Bowden等，1994；Pope等，1991）抑郁急性期的疗效42%，预防45%（Calabrase等，1993）混合状态急性期的疗效80%，预防80%快速循环躁狂相的疗效70%，预防80%对严重躁狂的效果优于锂盐预防双相障碍复发的效果与锂盐相似，但耐受性较好起效较锂盐快，5天后达到有效剂量（Bowden等，1996）有效血浓度应达到有效抗癫痫血药浓度（50～125g/ml）2020/2/332105有关资料不足之处对双相抑郁