卡培他滨(希罗达 ) 在进展期结直肠癌中的治疗进展

卡培他滨(希罗达)在进展期结直肠癌中的治疗进展Xeloda单药:结直肠癌一线治疗药物•世界范围内获准为进展期结直肠癌一线治疗药物•美国NCCN指南推荐为单药一线治疗•英国NICE将其列入结直肠癌的临床指南中,并评价：希罗达至少与现有治疗同样有效,但使用更方便,费用更低NCCN:美国国家综合癌症网(NationalComprehensiveCancerNetwork)NICE:英国国家临床推荐治疗方案研究所(NationalInstituteofClinicalExcellence)单药一线治疗进展期结直肠癌:XelodavsMayo方案•二项欧/美III期国际开放RT:n=1207•方案：Xeloda:12502×14/21dvsMayo:LV20→bolus5-FU425,dl–5/28d•疗效：Xeloda(n=603)5FU/LV(n=604)PR+CR(%)26(22-30)17(14-20)0.000222130.0001P值曾AC2190.05转移肝2617肺3310单个3824多个2215MTTP(mo)4.64.7MOS(mo)12.912.8•安全性好：5FU常见S/E↓;FNP&Sepsis↓;S/E住院少；S/E减量少IRCPauloM.Etal.JClinOncol19:2282-2292.©2001byASCOXeloda比较静脉滴注5-FU1deGramontAetal.JClinOncol1997;15:808–152KöhneCHetal.JClinOncol2003;21:3721–283Meta-AnalysisGroupCancer.JClinOncol1998;16:301–84TwelvesC.EurJCancer2002;38(Suppl.2):S15–S20nRRTTPOSdeGramont1448++EORTCAIO2497+CI5-FUmeta-analysis31210+?+3weeksXeloda41207+Xeloda单药:作为辅助化疗的依据•在MCRC令人信服的临床依据(Xeloda:Mayo=25.7%:16.7%n=1207)•Xeloda能替代5-FU用在辅助化疗方案•优势:–口服方便–安全性好,病人依从性增加–门诊治疗节约费用希罗达对比注射5-FU/LV辅助治疗结肠癌的III期多中心临床研究(X-ACT研究)TwelvesCetal.ProcAmSocClinOncol2003;22:294(Abst1182)希罗达对比注射5-FU/LV辅助治疗结肠癌的III期多中心临床研究方案设计：•162个临床中心的1987例患者入组•所有的患者均为Dukes’C结肠癌患者治疗:–Xeloda:2500mg/m2.d×14d休7d每三周为1疗程–Mayo:LV20mg/m2+5-FU425mg/m2,dl–5,每4周1疗程；治疗共24周•入组时间:11/98～11/01主要目的–无疾病生存期5-FU/LV次要目的–总生存率–安全性–生活质量–卫生经济学和在指定实验室测定的生化指标希罗达对比注射5-FU/LV辅助治疗结肠癌的III期多中心临床研究患者基础资料®希罗达(n=963)5-FU/LV(n=964)男/女(%)54/4654/46年龄:平均范围60.4(25–46)60.0(22–82)ECOG评分(%0/1):86/1486/14淋巴结状态(%N1/N2)69/3071/29TwelvesCetal.ProcAmSocClinOncol2003;22:294(Abst1182)*p0.001†LaboratoryvalueXeloda辅助化疗:比Mayo组具有更好的安全性治疗相关不良反应(所有级别)****腹泻口腔炎HFS中性白细胞↓恶心/脱发呕吐100806040200Xeloda(n=993)5-FU/LV(n=974)**NowackiMetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S326(Abst1089)病人(%)**腹泻口炎HFS中性白细胞减少症†恶心/白细胞减少性呕吐发热/败血症Patients(%)**80706050403020100Xeloda(n=993)5-FU/LV(n=974)*p0.001†LaboratoryvalueNowackiMetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S326(Abst1089)Xeloda辅助化疗:比Mayo组具有更好的安全性(3/4级不良反应)安全性结果:•明显减少–腹泻,恶心/呕吐,口炎,脱发等毒副作用–3/4级中性白细胞减少症和粒细胞减少性发热和败血症•早期严重不良反应发生率低•提高老年性患者治疗安全性,延长治疗持续时间•常见不良反应为手足综合症,但多为I-II级,而且通过停药或剂量调整即可处理1•有效率将于2004年发表1CassidyJetal.AnnOncol2002;13:566–75结论•初步的安全性评估结果显示Xeloda辅助化疗结直肠癌较Mayo方案具有更好的安全性,病人更易耐受•初步的临床疗效的资料预计在2004年公布,如果临床疗效结果支持口服Xeloda药物,加上其副作用较少,服用方便,希罗达将成为结直肠癌辅助化疗的很好选择.Xeloda可在联合化疗中取代5FU/LV•静脉推注5FU/LV并不合理•静脉滴注5FU/LV较好,但•不方便,不舒适•费时•CVA并发症•Xeloda模拟连续静脉滴注5-FU•与OxaorIri联合有理论基础一.希罗达®联合奥沙利铂治疗进展期结直肠癌奥沙利铂可上调结直肠异种肿瘤移植瘤内TP活性TP=thymidinephosphorylase*p0.05vscontrol7daysafteroxaliplatinadministration对照Oxaliplatin5mg/kgOxaliplatin10mg/kgOxaliplatin15mg/kgTP活性(units/mgprotein)SawadaNetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst303)***XELOX在人结直肠癌移植瘤模型上具有协同作用对照卡培他滨(2/3MTD)奥沙利铂(2/3MTD)卡培他滨+奥沙利铂(2/3MTD)10510.50.111121314151给药天数肿瘤体积变化(cm3)SawadaNetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst303)*p0.05vsbothsingleagents卡培他滨和奥沙利铂联合方案作为晚期或转移性结直肠癌病人的一线治疗:一项国际性多中心II期研究的结果ChrisTwelvesCancerResearchCampaignDepartmentofMedicalOncology,UniversityofGlasgow,andBeatsonOncologyCenterGlasgow,UKXELOX一线治疗MCRC:方案设计(n=96)Oxaliplatin130mg/m2(2-hourinfusion)Xeloda1,000mg/m2twicedailyDay采用I期临床结果推荐剂量1男/女(%)=64/36;中位年龄=64y228%病人既往接受过(新)辅助化疗入选时间从2000年7月到2001年2月29%的病例在停用奥沙利铂后继续接受卡培他滨的单药治疗Day1(pm)–15(am)Rest181521第22天重复1Díaz-RubioEetal.AnnOncol2002;13:558–652SawadaNetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst303)疗效:有效率病例数(%)95%CI总有效率RR*疾病稳定疾病进展早期停药553266----45652343213213*WHO标准XELOX亚组分析:有效率Patients(%)80604020050总有效率肝肺YesNo80806060转移灶(新)辅助化疗KPS年龄555561565560546053SawadaNetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst303)疾病进展时间7.11.00.80.60.40.20.0估计概率02468101214时间(月)20%的病人发生治疗相关性毒副反应(所有级别)020406080100感觉恶心/腹泻疲乏/手足神经性口炎神经病变呕吐无力综合征疼痛½级¾级病例(%)生存情况和随访•最后一例病人入选后7个月以及试验开始后15个月,尚未到中位生存期•22例病人仍在接受试验性治疗•34例病人疾病尚未有进展•2003ASCO公布最新结果:中位生存期19.5月;中位无疾病进展生存期7.6月;稳定3月31%结论•卡培他滨/奥沙利铂和FOLFOX4疗效相似–总有效率为55%，所有病例亚组均一致–中位TTP目前为7.1个月–中位生存期为19.5月•安全性好•研究显示,卡培他滨可替代5-FU，成为治疗结直肠癌的基本药物XELOX与FOLFOX4有效率比较1SawadaNetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst303)2GoldbergRetal.ProcAmSocClinOncol2003;22:252(Abst1009)3deGramontAetal.JClinOncol2000;18:2938–47XELOX(n=96)1FOLFOX4(n=267)2FOLFOX4(n=210)3PR+CR(%)554550PFS(months)7.78.78.2OS(months)19.519.516.2XELOX比FOLFOX4有更好的安全性Grade3/4adverseevents(%ofpatients)XELOX(n=96)1FOLFOX4(n=267)2FOLFOX4(n=209)3中性白细胞减少症74742发热性中性粒细胞减少症041腹泻161212恶心/呕吐1366HFS3N/R0感觉神经异常1718181SawadaNetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst303)2GoldbergRetal.ProcAmSocClinOncol2003;22:252(Abst1009)3deGramontAetal.JClinOncol2000;18:2938–47JClinOncol.2003Apr1;21(7):1307-12.希罗达联合奥沙利铂一线治疗结直肠癌两种不同给药方案随机多中心Ⅱ期试验患者和方法：89名通过生化测定可评估的晚期结直肠癌患者，其转移灶未曾接受过治疗；随机分成A,B组A组B组药物剂量及使用方法希罗达：2000mg/m2/d;d1-d14奥沙利铂:130mg/m2,d1每3周为一疗程希罗达：3500mg/m2/d;d1-d7和d14-d21,奥沙利铂:85mg/m2,d1,每4周为一疗程。疗程在两治疗组中，如果没有证据显示疾病进展，化疗将持续6月。结果A组B组P值临床缓解率42.5%54.5%中位无疾病进展时间6.0月10.5月P=0.0013中位总体生存期未到未到不良反应A组B组中性粒细胞减少/血小板减少症56％/33%60%/43%恶心、呕吐58％62％腹泻44％31％周围感觉神经病变80％83％尽管B组剂量比A组高34%,但毒性反应的发生率两组没有差别结论•本研究结果显示两种治疗方案是可行的，具有良好的耐受性和临床活性。每月两次的强化剂量希罗达®（卡培他滨）联合治疗组在增加缓解率和延长无疾病进展生存时间上具有更高的疗效。二.希罗达®联合依立替康治疗进展期结直肠癌Xeloda联合依立替康治疗CRC基本原理•依立替康联合5-FU/LV较5-FU/LV治疗MCRC有更好的疗效•一线单药治疗MCRC都具有较高的抗癌活性•毒副作用机制不同,主要不良作用只有少部分重叠•在人体中,小剂量的持续依立替康与希罗达序灌疗法显示较好的疗效1CaoSetal.