2-解读动脉粥样硬化事件链

中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座课程目标1.掌握LDL-C增高与动脉粥样硬化及心血管事件的关系2.掌握急性心梗后患者的斑块特点•常有多个破损斑块存在•破损斑块的愈合是复杂且漫长的过程3.了解他汀类药物可在动脉粥样硬化事件链全程干预动脉粥样硬化进程中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座动脉粥样硬化的危害动脉粥样硬化斑块的发生动脉粥样硬化斑块的扩大动脉粥样硬化斑块的破裂破损斑块的愈合重点掌握内容中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座动脉粥样硬化全球死亡的首因FusterV.vouteJ.MDGs：chronicdiseasesarenotontheagenda.Lancet2005;366:1512-14癌症21%心血管疾病50%疟疾2%糖尿病3%肺结核5%HIV/艾滋病8%慢性呼吸系统疾病11%中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座100年前人们就发现动脉粥样斑块含有脂质成分1889年,LehzenandKnauss报道：男童3岁起出现皮肤黄瘤,11岁突然死亡尸体解剖发现大动脉及冠状动脉大量黄瘤样物质沉积斑块有脂质沉积,仍认为良性结缔组织疾病,类似纤维瘤妹妹同样有黄瘤（纯合子），1例/100万黄瘤可见于糖尿病\肝脏疾病\或“健康人”，未重视Lehzen,G.,andK.Knauss.1889.UeberXanthomamultiplexplanum,tuberosum,mollusciformis.Virchows.Arch.A.Pathol.Anat.Histol.116:85–104.中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座PinkusandPick1908发表文章认为：沉积在黄瘤和血管壁斑块中的脂质成分是胆固醇而不是甘油三酯推测是血液中的胆固醇沉积到黄瘤和血管壁中1908年首次把血液中胆固醇与斑块联系在一起Pinkus,F.,andL.Pick.1908.ZurStrukturundGenesedersymptomatischenXanthome.DeutschMed.Wchnschr.34:1426–1430.中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座MilitaryMedicalAcademyinSt.Petersburg应用富含胆固醇饮食喂养兔可以诱导出动脉粥样硬化病变无论大体及显微镜下均非常类似人类动粥病变1913年Anitschkow突破性研究1.Anitschkow,N.N.,andS.Chalatov.1913.UeberexperimentelleCholeserinsteatoseundihreedeutungfurdieEntstehungeinigerpathologischerProzesse.Zentralbl.Allg.Pathol.24:1–9.2.Anitschkow,N.1913.UeberdieVeranderungenderKaninchenaortabeiexperimentellerholesterinsteatose.Beitr.Pathol.Anat.56:379–404.中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座斑块中含有大量泡沫细胞1.Anitschkow,N.N.,andS.Chalatov.1913.UeberexperimentelleCholeserinsteatoseundihreedeutungfurdieEntstehungeinigerpathologischerProzesse.Zentralbl.Allg.Pathol.24:1–9.2.Anitschkow,N.1913.UeberdieVeranderungenderKaninchenaortabeiexperimentellerholesterinsteatose.Beitr.Pathol.Anat.56:379–404.内皮细胞淋巴样游走细胞平滑肌细胞富含胆固醇颗粒的巨噬细胞139天内喂食家兔82.7g纯胆固醇（葵花油），斑块中出现大量富含胆固醇颗粒的巨噬细胞(即泡沫细胞）中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座粥样斑块的分布有规律1.Anitschkow,N.N.,andS.Chalatov.1913.UeberexperimentelleCholeserinsteatoseundihreedeutungfurdieEntstehungeinigerpathologischerProzesse.Zentralbl.Allg.Pathol.24:1–9.2.Anitschkow,N.1913.UeberdieVeranderungenderKaninchenaortabeiexperimentellerholesterinsteatose.Beitr.Pathol.Anat.56:379–404.70天内给一只家兔喂食61个鸡蛋黄后，对其主动脉苏丹红染色发现，最早出现损伤的部位为主动脉弓靠近分叉处，之后向尾部蔓延同一家兔胸主动脉发现“三角形或半月形的小黄点，位于肋间动脉出口下面。在腹主动脉有刺状增厚，这种局部损伤可能与血流动力学改变有关中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座Anitschkow描述的成熟粥样斑块1.Anitschkow,N.N.,andS.Chalatov.1913.UeberexperimentelleCholeserinsteatoseundihreedeutungfurdieEntstehungeinigerpathologischerProzesse.Zentralbl.Allg.Pathol.24:1–9.2.Anitschkow,N.1913.UeberdieVeranderungenderKaninchenaortabeiexperimentellerholesterinsteatose.Beitr.Pathol.Anat.56:379–404.喂食124天胆固醇之后继续饲料喂养101天。兔主动脉的成熟斑块内发现中心坏死脂核，含有条状胆固醇结晶及分散的钙化颗粒，坏死核心四周是成群的泡沫细胞，外面覆盖纤维帽。中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座粥样斑块可以逆转1.Anitschkow,N.N.,andS.Chalatov.1913.UeberexperimentelleCholeserinsteatoseundihreedeutungfurdieEntstehungeinigerpathologischerProzesse.Zentralbl.Allg.Pathol.24:1–9.2.Anitschkow,N.1913.UeberdieVeranderungenderKaninchenaortabeiexperimentellerholesterinsteatose.Beitr.Pathol.Anat.56:379–404.另一只家兔喂食106天胆固醇之后继续饲料喂养785天（超过2年），发现其斑块中类脂质物质消失，仅有少量胆固醇结晶和含有脂质的游走细胞。斑块表面变得“纤维化且致密”。这意味着粥样斑块是可逆的。中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座Anitschkow的研究极具洞察力粥样病变程度与血胆固醇水平及暴露时间成正比胆固醇可能从血流进入到动脉壁富含胆固醇的细胞可能是从血流中进入血管壁的白细胞1.Anitschkow,N.N.,andS.Chalatov.1913.UeberexperimentelleCholeserinsteatoseundihreedeutungfurdieEntstehungeinigerpathologischerProzesse.Zentralbl.Allg.Pathol.24:1–9.2.Anitschkow,N.1913.UeberdieVeranderungenderKaninchenaortabeiexperimentellerholesterinsteatose.Beitr.Pathol.Anat.56:379–404.中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座Anitschkow的研究未得到广泛认可未得到广泛认可的原因：•狗与鼠没有复制出动粥模型，只是草食性动物独有现象？•兔血胆固醇水平500－1000mg/dl，太高•颠覆主流观点，当时认为动粥是与衰老相关的退行性病变，数十年缓慢进展•兔子数月发生，动物模型与人体动粥过程差异太大，难以等同合理的解释•狗与鼠具有很强的从胆盐排除食物中胆固醇的能力•狗与鼠喂养高胆固醇食物未出现高胆固醇血症•33年后SteinerandKendall抑制狗的甲状腺功能，复制出动粥•未认识到喂养高胆固醇食物与高胆固醇血症是不同的，后一种情况是动粥的原因•低的胆固醇水平也可以诱导出动粥，只是时间要更长一些中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座正常动脉内膜结构中型肌弹力动脉血流内皮细胞内膜内弹力膜中膜外膜中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座动脉粥样硬化的慢性炎症进程——LDL沉积于动脉内膜下(1)泡沫细胞单核细胞血管内皮细胞粘附分子巨噬细胞清道夫受体氧化LDL内弹力膜平滑肌移行平滑肌分裂素平滑肌增殖细胞凋亡中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座LDL沉积于动脉内膜下内膜中膜使用抗apoB抗体进行免疫组织化学测定，人动脉粥样硬化早期，apoB在内膜深层聚集。箭头所示为内弹力膜。200um中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座影响LDL内皮下沉积的因素颗粒浓度LDL50-80mg/dL颗粒直径75nmldl20-30内皮细胞通透性内皮下基质的特性中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座LDL与内皮下蛋白多糖的相互作用A.诱因刺激；B.蛋白多糖修饰；C.脂蛋白与蛋白多糖直接结合；D.脂蛋白与带有辅助分子的蛋白多糖间接结合；E.脂蛋白修饰(如氧化和聚集)；F.巨噬细胞吞噬脂蛋白多糖混合体；G.蛋白多糖与脂蛋白紧密结合产物内膜中膜内皮细胞内弹力膜ABCDEFG脂蛋白氧化脂蛋白平滑肌细胞修时后蛋白多糖蛋白多糖蛋白脂酶泡沫-巨噬细胞单核细胞中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座LDL浓度是影响LDL沉积的主要因素血浆血管滤过正常血脂水平正常血脂水平高血脂高血脂脂质沉积正常血脂水平正常血脂水平内膜增厚平滑肌细胞动脉粥样硬化的渗透理论。脂蛋白在内膜沉积受2个因素影响：一是高血脂水平，更高的脂蛋白浓度使更多脂蛋白渗透入动脉壁。另一个是基质，不正常的基质使脂蛋白颗粒更多沉积。这一理论提示脂质会引起炎症反应并将导致动脉内的白细胞发生反应。中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座LDL沉积与巨噬细胞浸润人的右冠脉尸检显示的早期动脉粥样硬化进展。左图正好反映了动脉粥样硬化的沉积效应模型：早期内膜弥散增厚无脂质和巨噬细胞沉积。脂质沉积导致巨噬细胞聚集。脂质和巨噬细胞不断聚集之后泡沫细胞形成（沉积的早期反应）脂质以苏丹红染色，巨噬细胞以抗CD-36抗体免疫组化方法识别。图中最左侧所示为内膜和中膜及内弹力膜中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座动脉粥样硬化的慢性炎症进程——沉积于动脉内膜下LDL氧化修饰(2)泡沫细胞单核细胞血管内皮细胞粘附分子巨噬细胞清道夫受体氧化LDL内弹力膜平滑肌移行平滑肌分裂素平滑肌增殖细胞凋亡中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座LDL氧化学说图中所示为氧化LDL可能是动脉粥样硬化的始动因素LDL循环单核细胞内皮细胞平滑肌细胞巨噬细胞LDLLDL被硬化修饰泡沫细胞内皮损伤氧自由基LDL被硬化修饰单核/巨噬细胞定植中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座LDL的修饰LDL氧化巨噬细胞内皮细胞平滑肌细胞髓过氧化酶脂氧化酶还原型辅酶II氧化酶（NADPH）可被巨噬细胞SR-AI受体识别并清除中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座泡沫细胞单核细胞血管内皮细胞粘附分子巨噬细胞清道夫受体氧化LDL内弹力膜平滑肌移行平滑肌分裂素平滑肌增殖细胞凋亡动脉粥样硬化的慢性炎症进程——单核细胞粘附与趋化(3－4)中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座单核细胞粘附至血