专题七 前药原理与新药设计

专题七、前药原理与新药设计第一节前药及其设计的概述第二节载体前药的设计第三节基团变化在药物设计中的作用第一节前药及其设计的概述前药的概念最早由Albert于1958年提出：“前药是经生物转化后才显示药理作用的化合物”。但是这个定义过于广泛，既包括一些天然存在的前药（如可待因在体内转化成为吗啡发挥麻醉作用），又包括了本身具有生物活性的分子经有意识结构修饰而得到的前药。现代前药的概念前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成的新化学实体。前药的特征原药与载体一般以共价键连接前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物前药应无活性或活性低于原药前药与载体分子应无毒性前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。前药与药物制剂的区别：药物制剂主要是改变药物的物理性质，使之更容易发挥药效，它并不改变药物分子的化学结构。而前药相对于母药来讲是一个具有新化学结构的分子前药设计原则前药设计原理是指为改善药物分子（通常称为母药）在体内传输性质方面的缺陷，在母药分子上通过化学修饰的方法连接一个或多个载体基团形成在体外无活性的前药前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶促反应脱去载体基团，释放出母药而发挥治疗作用前药设计的目的在于克服药物在体内传输性质的缺陷，也就是克服药物到达作用部位的“障碍”。因此，在进行前药设计之前首先要了解药物必须要克服哪些障碍，这样才能有针对性地去设计前药前药设计的3个步骤：1.明确前药设计需克服的主要问题2.确定药物产生最佳疗效所需要具有的理化性质3.选择合理的结构修饰方式使药物具有合适的理化性质并能在作用部位释放出母药前药设计的目的和作用提高药物的选择性改变药物的物理化学性质，原药经修饰后，可以达到提高药物对靶部位作用的选择性改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程可延长药物作用时间改善药物的吸收，提高生物利用度降低毒副作用提高药物的化学稳定性可增加水溶性改善药物的不良气味消除特殊味道及不适应的制剂性质等多种目的前药设计的方法在进行前药设计时应考虑的核心问题是：1.母药能否从前药分子中释放？2.在什么时候和什么部位以何种速度释放？3.释放的量主要方法前药的分类载体前药生物前体药物协同前药（挛药）第二节载体前药的设计载体前药：是将活性分子与运转部分暂时连接，转运部分常具有亲脂性，在适当的时候通过简单的水解反应将运转部分与原药分开。这样的前药没有活性或只有较低的活性。运转部分应该无毒，并能够保证有效的动力学释放活性分子小分子载体前药羧酸酯前药甘油酯前药酯类前药氨基酸酯前药磷酸酯前药磺酸酯前药羧基类药物酰胺化酰胺类前药胺类药物酰化磺胺类药物酰化酯类前药含有羟基或羧基的药物常被转化为酯类前药，然后在体内经酯酶水解释放母药。由于酯酶在血液、肝脏和其他器官或组织中有着广泛的分布，酯类前药的应用最为广泛1.羧酸酯前药醇、烯醇和酚羟基类药物经酯化合成羧酸酯前药羧酸基类药物经醇酯化得羧酸酯前药戊昔洛韦生物利用度比阿昔洛韦高3～5倍，现已成功取代阿昔洛韦成为治疗带状疱疹的一线药物依那普利酸由于存在两个羧基，极性太大影响口服。依那普利酸经单酯化反应生成单乙酯前药依那普利，增加脂溶性。依那普利在体内代谢水解，游离出羧酸基，可以选择性与活性中心亲和，为一很强的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂2.甘油酯前药羧酸基类药物经甘油二酯酯化得甘油酯前药口服抗淋巴瘤药物苯丁酸氮芥经甘油二酯酯化成棕榈酸甘油酯前药（有利于靶向传输），以播散的淋巴白血病小鼠为模型，口服前药小鼠的存活时间延长3.氨基酸酯前药氨基类药物经碳酸衍生物酰化制成氨基酸酯前药4.磷酸酯前药醇、烯醇和酚羟基类药物经磷酰化得磷酸酯前药抗原虫药甲硝唑对螨虫有很好的杀灭作用，是药用化妆品肤螨灵的主要成分，但它在水中溶解度小，往往在药中析出，有沙粒感，制成磷酸酯钠盐，在水中溶解度就大大提高了5.磺酸酯前药醇、烯醇和酚羟基类药物经磺酰化得磺酸酯前药N-特丁基去甲肾上腺素经对甲苯磺酰化得到磺酸酯前药双甲苯喘定。双甲苯对狗产生比母体药物持续长久的支气管活性，且该药优先分布在肺部组织而不是血浆或心脏，产生支气管作用后，其生物转化也不会伴有对心脏和血管的作用酰胺类前药羧基类药物酰胺化酰胺类前药胺类药物酰化磺胺类药物酰化1.羧酸基类药物经酰胺化得到酰胺前药维生素类药物乳清酸水溶性小，制成它的前药N,N-二甲基乳清酰胺，大大提高了水溶N,N-二甲基乳清酰胺前药在体内转变为活性药物乳清酸2.胺类药物经酰化得酰胺前药多巴胺具有兴奋β-受体的作用，也具有一定兴奋α-受体的作用，是一较好的抗休克药。但只能静脉滴注给药。多巴胺的氨基经酰化得到的N-丙氨酰多巴胺，可供口服，作用时间延长3.磺胺类药物经酰化得磺酰胺前药磺胺二甲异噁唑是降糖和利尿的药物，味道极苦，为了消除它的苦味；可在N1上引入乙酰基，其能在肠道中转化为母体药物而发挥作用，且作用持久双前药前药分子设计已成为药物分子设计领域中重要的有效手段之一，但是，也同时发现一些问题：*根据特异性靶位裂解机制（如酶活性）设计的前药，往往达不到靶位组织而失效*为改善水溶性而设计的注射用前药，会因其不稳定。在溶液中易分解而不能应用等为克服上述缺点，改善药物性质，采用串联潜伏化设计双前药*将在特异部位裂解的前药，进一步潜伏化，改善其转运性能，制成在体内具有良好转运性质，能有效地到达作用靶位的前药的前药*同时具有体外的足够稳定性和体内再生母体药物的高度敏感性一般思路：使体外足够稳定的双前药在体内先经酶解成前药，然后经酶或非酶分解迅速释放出母体药物，从而发挥药效1.双酯双前药含酚羟基的药物由于“首关效应”，口服时一般疗效较差，曾制成相应的酯以克服，但效果不理想，因为这类酯在粘膜细胞中易被分解特布他林制成双酯双前药D2438，降低首关效应。由于D2438中特戊酰氧酯基对酶解非常敏感，在人血浆中的半衰期小于5min，而双对羟基苯甲酸酯的半衰期为1h双前药D2438中特戊酰氧酯基先被水解，生成双对羟基苯甲酸酯，这样活性母体在首关时被保护，双对羟基苯甲酸酯再被水解成母药特布他林第三节基团变化在药物设计中的作用合环开环作用大基团引入、去除和置换合环和开环合环使构象固定，影响药效学性质药效不变药效增强药效降低产生新药效改变药动学性质，可用于设计前药合环和开环氧氟沙星Ofloxacin培氟沙星PefloxacinNOCOOHFNNH3COCH3NOCOOHFNNH3C作用增强合环和开环OON(C2H5)2OOON(C2H5)2O奥昔拉定Oxeladin喷托维林Pentoxyverine止咳合环和开环CHOHCHNHCH3CH3OHNH3CEphedrine芬美曲秦Phenmetrazine食欲抑制剂合环和开环Cycloguanil(antimalarial)Proguanil(antimalarial)NHNHNHClHNNHCH3H3CNNH2NClNCH3H3CNH2氯胍前药环氯胍大基团的引入、去除或置换引入大基团往往造成生物活性很大变化,甚至造成作用翻转在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限制药物分布引入大基团往往造成生物活性很大变化Propanthelinebromide溴丙胺太林AcetylcholineOCOOCH2CH2N+(C3H7)2CH3CH3COOCH2CH2N+(CH3)3Diphenhydramine苯海拉明HistamineCHOCH2CH2N(CH3)2HNNNH2引入大基团往往造成生物活性很大变化Propranolol普萘洛尔IsoprenalineOOHNHCH(CH3)2HOHOOHNHCH(CH3)2Moxisylyte莫西赛利NorepinephrineH3CCH3COOOCH(CH3)2N(CH3)2HOHOOHNH2在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位OxacillinMethicillin,NOCH3OCH3OCH3R=NSCH3CH3COOHHNORO甲氧西林苯唑西林将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用CH3NHCOCH2N(C2H5)2COOCH3CH3NHCOCH2N(C2H5)2ClTolicaine托利卡因Butanilicaine丁氯卡因CH3NHCOCH2N(C2H5)2CH3Lidocaine利多卡因中枢积蓄致惊将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用ClSO2NHCNHC3H7OH3CSO2NHCNHC4H9OChlorpropamide氯磺丙脲t1/2=33hTolbutamide甲磺丁脲t1/2=5.5h引入极性或离子性基团，可限制药物分布NSCH2CHN(CH3)2CH3NSCH2CHN+(CH3)3CH3Promethazine异丙嗪Thiazinamium噻丙胺抗过敏支气管扩张限制药物分布可改变药物的作用范围Succinylsulfathiazole琥珀磺胺噻唑Phthalylsulfacetamide酞磺醋胺CONHSO2NHHOOCSNHOOCCONHSO2NHCOCH3课堂作业1.塞他洛尔的前药设计属于哪种类型A载体前药B生物前体药物C挛药D软药2.塞他洛尔前药丁酰塞他洛尔属于A羧酸酯前药B甘油酯前药C氨基酸酯前药D磺酸酯前药