个体化用药

个体化用药安徽医科大学第一附属医院许杜娟[e-mail]个体化用药·个体化用药简介·药物代谢动力学·药物浓度监测·药物基因组学·其他个体化用药建设·个体化用药发展趋势及挑战21世纪医学-个体化医学个体化医学根据个人的遗传信息，对疾病实行早期查出，终生量体裁衣预防和治疗疾病—新的医疗保健模式。个体化治疗根据病人个体的遗传变异选择合适的药物和合适的剂量—新的药物治疗模式。什么是个体化用药个体化用药，就是药物治疗“因人而异”、“量体裁衣”，在充分考虑每个病人的遗传因素、性别、年龄、体重、生理病理特征以及正在服用的其它药物等综合情况的基础上制定安全、合理、有效、经济的药物治疗方案。年龄因素儿童尤其是新生儿以及老年人，药物在他们机体内的分布、吸收、代谢、排泄等与成年人有着各自不同的规律。新生儿肝肾功能尚未充分发育，药物清除率较低，容易受到药物的影响，如新生儿肝脏葡萄糖醛酸结合能力尚未发育，应用氯霉素可能导致灰婴综合征，应用吗啡引起呼吸抑制。老年人的肝肾功能随着年龄的增长会自然衰退，药物清除率下降，各种药物的半衰期会有不同程度的延长，容易出现不良反应。性别因素女性肌肉较男性少，脂肪占比例较男性大，脂溶性药物分布会有差异，同种药物同等剂量，药效可能有所差异，存在强弱之别。如泻药和其它对肠道有刺激性的药物可能会引起骨盆充血和增强子宫收缩，导致月经过多，孕妇可能引起流产。女性的妊娠期、分娩期、月经期和哺乳期都可能会影响药物的疗效，而且存在一些需要特别注意的问题。遗传因素一些先天性遗传异常会影响药物的疗效，在同一种药物上可出现异于常人的不同药效和不良反应。遗传异常主要表现在对药物体内转化的异常，可分为快代谢型和慢代谢型，快代谢型使药物的代谢加快，迅速灭活，血药浓度下降，药效降低；而慢代谢型则使药物的代谢缓慢，半衰期延长，血药浓度升高，不良反应增加。种族因素同一种药物在不同的种族之间，药效也存在一定的差异，甚至可能产生不应有的不良反应。如有研究表明，普奈洛尔、吗啡等药物的疗效和副作用，在华人和白种人之间存在明显差异，因此对于一些进口药必须进行相应的临床研究，方可科学合理地使用。心理因素有临床研究表明：同样的疾病，一位专家和一位普通医生给予同样的药物，采用同样的治疗方法，却出现不同的治疗效果，究其原因就是心理因素的影响。患者心理状态、医生在患者心目中的信任度、病人对药物信任度、医生的言行等多种心理－社会因素影响药物的效应。一般来说，同种药物价格越贵或者进药，常常在患者心中有质量好、疗效好的念，医生级别越高技术越好，用药后效果就越好。病理状态疾病的严重程度、并发的其它疾病都会影响药物的疗效。如结核病人若同时伴有糖尿病，服用抗结核药物时糖尿病的血糖往往控制得不理想，降糖药物的疗效较差，同时抗结核药物的疗效也不佳。肝肾功能下降或受损时，药物的代谢和清除率受到影响，影响药物的疗效。个体化用药的意义患者医生企业政府医生政府减少不良反应提高疗效更好的药物疗效更多的药物选择副作用更少药物开发疗效更好医疗环境创建更良好的药物代谢动力学定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的一门学科。基本参数·曲线下面积·生物利用度·半衰期·表观分布容积曲线下面积AUC指血中药物从零时间起至所有原形药物排尽为止，这段时间内血药浓度-时间曲线下总面积。曲线下面积AUC生物利用度指非血管内给药，药物被吸收入血循环后的相对量。表示一个制剂可被机体吸收利用的程度，是评价制剂有效性的指标。半衰期指药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间。药物的半衰期反映了药物在体内消除的速度，表示了药物在体内的时间与血药浓度间的关系，它是决定给药剂量、次数的主要依据。半衰期表观分布容积Vd药物在体内分布达到平衡后，假设体内各部位的药物浓度相当于血中的药物浓度，这时药物在体内分部的空间称为分布容积。Vd的实际意义在于估算血药浓度，设计给药方案。表观分布容积Vd表观分布容积所对应的生理介质•5血管内分布（伊文氏兰）•10-20血管内、细胞外液分布（菊粉）•20-30细胞内液分布•40全身分布（D2O）•100-200深部组织内储存（阿奇霉素）60kg成人体液总容量36L（血浆，3L；细胞内液，25L；细胞外液，8L）肾功能减退时给药方案调整肾功能减退对药物体内药代过程的影响–吸收:严重肾损时,药物的吸收过程受影响–分布:药物在体内的分布发生改变–代谢:代谢产物可在体内积累–消除:排泄减少,导致血药浓度升高肾功能减退时给药方案调整对吸收过程影响•肾衰时抗菌药的吸收速率降低，吸收程度减慢，主要是患者全身情况差，口服、肌肉注射吸收都减少，所以应静脉给药。肾功能减退时给药方案调整对分布过程影响•药物的分布容积（Vd）在肾功能减退时，因多种原因影响而发生变化。•如水肿、脱水、血浆蛋白的降低、药物与蛋白结合减少，游离部分增加，分布容积增大，最终血药浓度值比正常肾功能值略低。肾功能减退时给药方案调整对药物代谢的影响•药物经肾小球分泌或肝脏代谢后，大多数极性升高，成为易溶的代谢物经肾排泄。•肾功能减退时，其代谢产物可在体内积累，由于生化转换的结果，使药物的效果或降低，或消失，毒性增加，药物在体内许多具体过程不为人知。肾功能减退时给药方案调整对消除过程的影响•总的清除速度常数Kel=Kr+Knr血浆半衰期t1/2=0.693/Kel–Kr经肾排泄,Knr非经肾排泄–当肾功能正常时，Kr远超过Knr•肾功能减退时–Kr降低,Kel也降低–肾清除率降低，药物半衰期延长，体内药物清除减少，蓄积增加，血药浓度升高，不良反应发生。肾功能减退时给药方案调整•根据内生肌酐清除率调整氨基苷类等各类抗生素的剂量和给药间隔内生肌酐清除率Ccr（男）计算公式（ml/min）(140－年龄)*标准体重血肌酐值（mg/dl）*72内生肌酐清除率（女）=内生肌酐清除率(男)×0.85肾功能减退时给药方案调整内生肌清除率计算注意事项•老年人肌肉组织减少，血肌酐值可能会降低，因此防止药物剂量过大。•孕妇，腹水等原因导致体液增加，肾小球滤过率增加，如果按常规剂量给药，剂量可能偏小。•产妇的体重应按孕时体重算。•对少尿无尿患者的假定其内生肌酐清除率为5-8ml/min.肾功能减退时给药方案调整肾功能减退程度肾功能减退时给药方案调整肾功能损害程度轻中重减少为原剂量1/2-2/31/5-1/21/10-1/5根据肾损害程度调整剂量肾功能减退时给药方案调整•按原剂量或略减少剂量这类药主要是经过肝脏代谢或经胆排泄的药物，大环内酯类，如红霉素等，利福平，多烯四环素，酮康唑，依法韦伦和头孢菌素的部分品种。主要经肝肾或胆排泄的抗生素也在此范围内。–肾功能轻度损害时，某些青霉素，如氨苄西林，哌拉西林，苯唑西林和大部分或部分由肝脏系统排泄的头孢菌素类，如头孢哌硐，头孢曲松以及在体内代谢的头孢噻肟均可按常规剂量给药。–肾功能中度以上损害时，则要减量使用。氯霉素，两性霉素B肾功能减退时半衰期轻度延长，但有明显的血液和肾毒性，需要根据病情权衡利弊是否减量或用其他的药替代。肾功能减退时给药方案调整•需要适当调整剂量这类药无明显或只有轻度的肾毒性，但排泄途径主要经肾脏。肾功能减退时抗菌药物在体内积聚增加，t1/2明显延长。当肾功能轻、中、重度损害时，哌拉西林、苯唑青霉素和大部分或部分由肝胆系统排泄的头孢菌素类头孢哌酮、头孢曲松以及在体内代谢的头孢噻肟等均可按一般剂量给药，但肾功能中度以上损害时则要减量使用。肾功能减退时给药方案调整•剂量必须减少这类药主要经过肾脏排泄并且有明显的肾毒性。如氨基苷类、阿米卡星、奈替米星，妥布霉素和万古霉素等在肾功能减退时，极易在体内积累，血药浓度升高——导致肾、耳毒性，即使肾功能轻度损害时，也应监测血药浓度调整给药剂量，防止肾耳毒性，血透、腹透可用全量或半量。•肾功能损害时不适用的药四环素（多烯环素除外）、呋喃类、萘啶酸等，四环素可加重肾损害。呋喃类、萘啶酸可在体内积累而产生神经毒性。肾功能减退时给药方案调整肾功能减退时给药方案调整肾功能减退时给药方案调整肾功能减退时给药方案调整治疗药物监测治疗药物监测(TDM)是对治疗指数窄、毒性作用强、个体差异大的药物，测定其血液或其他体液中的药物浓度，根据药动学原理制订个体给药方案。•上世纪70年代中期欧美兴起，80年代伊始形成TDM•我国约1979年开展TDM为主的临床药学，80年代中期随着器官移植术后免疫抑制治疗的开展TDM迅速发展兴起•现国内监测单位超过200多家，检测为主，药学、检验、临床实验室交叉参与。TDM的发展药物流行病学药物分析分子生物学定量药理学药物治疗学药物治疗个体化TDM核心TDM的核心21世纪20世纪80年代20世纪70年代20世纪50年代末-60年代液质联用，色谱，免疫（酶联免疫—化学发光免疫），PCR高效液相色谱气质联用气相色谱免疫学测定光谱方法21世纪20世纪80年代20世纪70年代20世纪50年代末-60年代精神药类，茶碱，心血管、氨基糖苷器官移植术后免疫抑制剂CYP基因分析多类药物认识TDM·紫外分光光度法（UV）·高效液相色谱法（UPLC、HPLC）·液相色谱-质谱联用法（LC-MS）·酶免疫法（EIA）·荧光偏振免疫分析法（FPIA）TDM的方法UV·经济、简单、省时·对于多个成分混合样品不易分离、定量·专属性较差HPLC·能同时对体内药物进行分离、定量·选择性、精密度和准确度都较高·对样品要求有一定的预处理·色谱柱不便频繁拆卸更换·测定速度不如酶免疫分析法快·缺乏通用的检测器·选择性强、灵敏度高,可进行分子量测定·能够同时获得可靠的定性定量结果LC-MSFPIA·测定偏振荧光的强度，偏振荧光产生于标记药物与特异性抗体的结合，荧光素作为标记物·快速·成本较高需监测药物特点·治疗指数低，安全范围窄，治疗浓度范围与中毒浓度很接近，如地高辛。·药物无一明显的、可观察的治疗终点或指标，无及时的、易观察的、可预知疗效的临床指标去调整剂量，如抗癫痫药物。·剂量、药物作用之间的关系不可知，同一剂量，不同患者可出现有效、无效、中毒等不同反应，如苯妥英。·药物中毒与无效时均危险，如抗排异药物。·药物血药浓度与临床作用、中毒之间有较好的关系有监测价值的药物TDM合理监测过程1、检查并熟悉患者接受的药物治疗2、了解监测药物治疗效果、中毒表现与血清浓度之间关系3、考虑患者有无监测血药浓度的适应征或原因4、熟悉患者用药后哪些因素影响监测药物的药动学药效学5、熟悉监测药物的药动学知识6、确定患者的具体给药剂量和给药途径TDM合理监测过程7、确定患者给药时间，向医师提供初步用药建议8、确定取样时间，及时监测样本9、估计可能干扰血药浓度测定结果准确性的因素10、获得血药浓度测定结果后，运用药动学药效学等知识，结合药物作用、患者临床表现，分析、解释血药浓度11、利用血药浓度结果，向医师提供给药方案进一步建议12、列出评估治疗效果的指标，告诉医师再次监测时机TDM药师·给药剂量和剂型·给药间隔·预期达到的血药浓度·调整给药方法后患者可能出现的临床变化·提出建议的理论基础及推理过程·需要对患者进行其他方面检查的项目，如肝、肾功能等·药物过量中毒的救治方法TDM合理取样时间·常规血药浓度监测血样应在浓度最低时采取(谷浓度)·检测峰值只用于证实毒性作用的存在以及进行药动学研究之用·在无毒副作用的稳定情况下，6-12个月抽血1次，每次在同一时间·在发作、毒副作用或联用其他药物时，抽血次数要增加，且抽血时间应选在发作时或自觉最不适时常见监测药物范围给药方案设计稳态一点法（比例法）按常规设计，多剂量（D）给药，达到稳态时，测定谷浓度Cmin（下次给药前）按下式计算调整剂量D’=D×C’/CD’：校正剂量；D：试验剂量；C’：期望浓度；C：实测浓度稳态一点法例：已知茶碱的半衰期约8h，某病人按每天3次每次给药100mg，两天后测定谷浓度为4.2μg/ml。一般认为茶碱的最低有效浓度为7μg/ml，如期望的浓度为8.0μg/ml