16 药物致癌作用总结

第十六章药物致癌作用肿瘤(tumor，neoplasm)：有分裂潜能的细胞受致癌因素作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物良性肿瘤：呈膨胀生长，与周围组织有明显的界限，多有包膜，它们生长常有“自限性”，对机体破坏较小恶性肿瘤：癌和肉瘤癌(carcinoma)：由上皮细胞来源的恶性肿瘤肉瘤(sarcoma)：由间质细胞来源的恶性肿瘤良性肿瘤恶性肿瘤（癌）膨胀或外生性生长侵袭性生长通常缓慢生长生长较快，常无止境不侵袭有侵袭与蔓延现象不转移一般多有转移一般不复发常易复发化学致癌的历史癌症是以具有失控细胞生长为共同特征的一类疾病。化学致癌问题时是当今关注的热点近年来肿瘤发病率不断提高，发病年龄向低龄化发展。查明了遗传因素与病毒因素与肿瘤有关，但并非是肿瘤发病率增高的主要原因。发现环境化学污染和某些物理有害因素与肿瘤发病密切相关。WHO指出，人类癌症90%与环境因素有关，其中主要为化学因素FDA列出2400种可能对动物致癌的物质。已知化学药物在动物身上能诱发肿瘤的数目为150种以上。对于人类，有20-30种化学物质与肿瘤有关。（环磷酰胺、氯霉素等）不同环境因素引起的肿瘤死亡分布职业性癌症职业性皮肤癌症常发生于接触砷矿、砷杀虫剂和化工的工人；接触煤烟和煤焦油的炉工、沥青工和树脂工；接触X线和放射线的医务人员和科学工作者。居里夫人：白血病职业性膀胱癌症常发生在生产染料和颜料的工人；接触橡胶轮胎的生产者和橡胶工人；接触煤焦油和多环芳香碳氢化合物的煤气工人、铝制品工人。职业性肺和支气管癌症常发生于接触砷和煤焦油的工种；还可发生于接触化学溶剂和有机化学品的生产者和喷漆工；铬和镍化合物的生产者和焊接工；石棉矿开采和加工的矿工和工人，接触石棉的人发生胸膜间皮瘤远远高于不接触者。饮食引发癌症（1）食物过烫（2）煎炸、熏烤、发霉（3）肥、甘、厚、腻（4）过咸：沿海（5）腌制、干咸鱼一、化学致癌作用（一）基本概念1、致癌作用：是导致癌症的一系列内在或外部的多步骤过程，具体包括任何良性或恶性肿瘤的起源或发生。2、致癌剂：能引起人类或动物体内产生肿瘤的化学物质。3、直接致癌物或初发致癌原：指未经代谢或生物转化就足以激发致癌效应的母体化合物。4、间接致癌物：进入机体后需经代谢或生物转化成为另一种化合物，才能诱发致癌作用的化学物质。5、辅致癌物（促癌物）：本身无致癌作用，只有与致癌剂同时存在时，能增加后者致癌活性的化学物质。（二）化学致癌物按作用机制分类：1.遗传毒性致癌物：与DNA反应，造成DNA损害：①直接致癌物；②间接致癌物；③无机致癌物。直接致癌物（directcareinogens）：在体内不需要经过代谢活化即可致癌（各种烷化剂、金属致癌物）间接致癌物（indirectcareinogens）：在体内经代谢转化，其产物具致癌作用无机致癌物：亲电子剂或通过选择性改变DNA复制保真性，导致DNA的改变(镍、铬、钛、锰等金属及其盐类)（二）化学致癌物按作用机制分类：2.非遗传毒性致癌物：不与DNA反应。①促癌剂：②激素；③细胞毒剂；④过氧化物酶体增殖剂；⑤免疫抑制剂；⑥固态物质。(1)促癌剂本身无致癌性，在给以遗传毒性致癌物之后再给以促长剂可增强遗传毒性致癌物的致癌作用，也可促进“自发性”转化细胞发展成癌。佛波酯(TPA及其衍生物)、苯巴比妥、二丁基羟基甲苯(BHT)、1,8,9-蒽三醇、DDT、Alkanes及胆盐TPA是小鼠皮肤癌诱发试验的促癌剂；苯巴比妥对大鼠肝癌有促癌作用；色氨酸和糖精对膀胱癌有促癌作用；丁基羟甲苯、DDT、多卤联苯、氯丹、七氯和四氯二苯并对二恶英（TCDD）等。(2)内分泌调控剂(3)免疫抑制剂主要改变内分泌系统平衡及细胞正常分化，常起促长剂作用。如乙烯雌酚、雌二醇、硫脲。主要对病毒诱导的恶性转化起增强作用。如嘌呤同型物。雌二醇为经皮肤吸收的雌激素治疗剂。补充女性卵巢分泌的17-β雌二醇的不足。妊娠期间不要使用雌二醇，全身用药可能导致胎儿畸形，阴道用药也应注意。用药后所生女婴有发生生殖道异常，罕见病例在育龄期有发生阴道癌或宫颈癌。雌二醇可经乳腺进入乳汁而排出，并可抑制泌乳，哺乳期妇女禁用。(4)细胞毒剂可能引起细胞死亡，导致细胞增殖活跃及癌发展。如次氮基三乙酸、氯仿。氮川三乙酸主要用于合成洗涤剂、化学镀、和无氰电镀、除垢剂和阻垢剂、印染助剂、塑料添加剂、工业脱硫、化学分析、照相行业、农作物生产抑制及印刷油墨、稀土提取等。使锌进入肾脏，由于锌的毒性，造成细胞死亡，结果引起增生和肾肿瘤。(5)过氧化物酶体增殖剂可导致细胞内氧自由基过量生成。如祛脂乙酯、邻苯二甲酸乙基己酯。降血脂药安妥明、降脂异丙酯、1，2-三氯乙烯(6)固态物质物理状态是关键性因素，可能涉及细胞毒性。如塑料、石棉。（二）化学致癌物按作用机制分类：3.未分类致癌物：二恶烷、美舍吡伦。助致癌物（cocarcinogens）：不具有引发和促长作用，但可以促进引发作用和增强促长作用，即能促进或增强全部致癌过程。如乙醇、二氧化硫（二）致癌过程癌症的体细胞突变理论引发阶段(initiation)促长阶段(promotion)进展阶段(progression)1．引发阶段/启动阶段致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用，经细胞分裂增殖固定下来，造成单个或少量细胞发生永久性、不可逆的遗传性改变突变细胞（启动细胞，initiatedcell）引发剂（启动剂，initiator）具有引发作用的化学物质促进引发形成肿瘤细胞分裂生长的作用阶段2．促长阶段引发物作用之后，促癌物长期、慢性作用引发物单独作用一般不会引起肿瘤只有促癌物的慢性作用不会引起肿瘤引发物与促长物的作用有先后次序引发作用不可逆，促长在早期可逆在促进之中或之后，细胞表现出不可逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加和恶性变化，在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出肿瘤的特征，如生长速度、侵袭性、转移能力及生化、免疫性能改变。3．进展阶段二、临床常见致癌药物（１）激素雌激素在更年期应用治疗更年期综合征有增加子宫内膜癌的可能；在怀孕期为了控制流产，服已烯雌酚，明显地增加下一代女性阴道腺癌的发生率；口服激素避孕药可能增加肝脏良性肿瘤的发生率。动物实验结果证实长期大剂量服用雌激素可以产生肝癌，为大家所公认，但人类长期服用激素避孕药是否致癌，意见分歧。应用雄激素治疗再生障碍性贫血，用药剂量大，时间长能诱发良性肝脏肿瘤。黄体酮可能与宫颈癌有关。（２）解热镇痛药长期滥用解热镇痛药的肾脏病变患者，其肾盂癌及膀胱癌的发生率较一般人为高，可达8.6％，而非滥用者仅1.27％；滥用非那西汀的患者中，30％—40％发生肾盂肿瘤，5％—15％发生输尿管肿瘤，50％以上发生膀胱肿瘤。氨基比林在酸性介质中能产生致癌物二甲基亚硝胺。（３）免疫抑制剂病人用硫唑嘌呤合并皮质类固醇药物，发生淋巴瘤的危险性大大地增加，在肾移植病人多见。免疫抑制的病人也常有下列肿瘤发生，如肝癌、膀胱癌、支气管腺癌、皮肤鳞癌以及黑色素瘤等。长期应用烷化剂有增加膀胱癌和非淋巴细胞白血病发生的危险性。（4）抗癌药临床常用的化疗药物中，肯定有致癌作用的有白消安、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、甲环亚硝脲等，其中环磷酰胺可引起白血病、鳞癌及膀胱癌等；致癌可能性较大的有氯氨铂、氮芥、阿霉素、卡氮芥、环己亚硝脲、甲苄肼等；轻度致癌作用的有氮烯唑胺、尿嘧啶氮芥等。外用甲氨喋呤也可致皮肤癌、鼻咽癌等。（４）杂类砷剂可引起皮肤癌。有致癌可能性，但尚未能肯定的药物有保泰松、氯霉素（易致白血病）、苯丙胺、苯妥英钠（易患恶性淋巴瘤）、利血平（易致乳腺癌）、氯贝丁酯（安妥明）（易患胃肠道肿瘤）、煤焦油软膏（易患皮肤癌）等。一些药物经过动物实验初步证明可能致癌，如灰黄霉素、异烟肼等。土霉素在酸性介质中能产生致癌物二甲基亚硝胺。（５）中草药动物实验表明，丹宁酸对肝有毒性，对动物有致癌作用；槟榔种子（其中槟榔次碱）、款冬花粉（其中含有的双稠吡胳啶类生物碱森克京）、虞美人、白屈菜中含有的血根碱、积雪草中所含有的积雪草甙、苏铁素、紫花茄、鱼藤酮、黄樟醚、爱草脑、β-细辛醚、鞣质、斑蝥素、巴豆油等均对动物有致癌的可能。三.观察化学毒物致癌作用的基本方法化学致癌物的判别人群流行病学调查：两项以上由不同研究者在不同地点、不同对象中以不同调查方法获得的结论相符的证据；动物实验证据：两项按现行常规设计进行，符合GLP（goodlaboratorypractice），在不同物种动物中所得结果一致的动物致癌物鉴定资料。定性判别：受试物能否致癌；定量判别：剂量-反应关系分析短期试验；动物致癌试验；人类流行病学调查1、短期致突变性和致癌性筛选实验通过评价化合物的致突变性而预测其致癌性实验系统：微生物、昆虫、哺乳动物细胞检测参数：基因突变、染色体效应、DNA修复2、体外转化实验以体外诱发细胞恶性转化（细胞形态、细胞生长能力、生化表型及动物体内成瘤）的能力为终点，评价化合物致癌活性。实验周期短、易重复、实验条件易控制，其结果与体内致癌结果一致性高。3、促癌剂与共致癌剂评价采用啮齿动物的皮肤、结肠、乳腺、肝脏、胰腺和膀胱等为模型，通过在遗传毒性致癌剂处理动物之前、同期或之后用促癌剂或共致癌剂处理动物，确定是否增加肿瘤的发生率，并以此评价化合物的促癌或协同致癌能力。4、有限致癌实验实验终点为肿瘤形成或癌前病变，实验时间比长期致癌实验短很多，如小鼠皮肤瘤、A系小鼠的肺肿瘤、雌性大鼠乳腺癌等。5、转基因动物模型转癌基因小鼠：与转录启动子连接的癌基因转入后可直接在某些特定的组织中高效表达，使该组织细胞处于引发状态，这类转基因动物是研究化学物致癌作用的敏感体系。携带癌基因的转基因动物可用于致癌试验，试验周期仅3个月左右，有希望发展成代替长期动物致癌试验的实验系统。这些携带有癌基因的转基因动物，可用来研究外源化学物与肿瘤相关基因的作用及外源化学物在致癌不同阶段中的作用机制。以各种组织特异性的促长剂处理转入不同癌基因的小鼠，可为致癌过程的研究提供新线索。肿瘤抑制基因敲除小鼠：在P53-/-小鼠，肿瘤(特别是淋巴肉瘤)的发生比正常小鼠(P53+/+)增加而且提前。由于P53-/-小鼠的肿瘤发生具有组织特异性，进一步研究这些肿瘤的遗传学基础有助于鉴定P53基因的功能。而半合子小鼠(P53+/-)在出生后6个月内自发癌发生率低，但在之后发生淋巴瘤和软组织肉瘤，其中大部分丢失P53野生型等位基因。这种小鼠对遗传毒性致癌物敏感性并不增加。这种半合子小鼠也可用于鉴定致癌过程中的协作基因。转穿梭质粒的转基因动物小鼠：转入带有报告基因的穿梭载体，是研究体内基因突变的转基因动物模型。常用的靶基因如lacI、lacZ可通过噬菌体体外包装等方法，从小鼠基因组内回收，再在大肠杆菌内检测靶基因突变，可为研究不同器官基因的自发突变和诱发突变的分子机制提供有效的方法。判断化学物是否是动物致癌物的唯一依据。实验步骤：每日经一定途径给各个组动物一定剂量的受试物，接触期为动物预期寿命的大部分时间。接触期每天观察动物各种症状并间隔一定时间称量体重和做必要的实验检测。实验结束时处死动物，进行大体解剖及适当的组织病理学检查，观察其肿瘤发生情况。举例1:啮齿类致癌实验对动物的要求：特定品系如SD大鼠（易诱发乳腺癌）、A系小鼠（易诱发肺、皮肤及乳腺癌）等；供货商必须提供5年内该品系小鼠的自发肿瘤发生率数据；SPF条件饲养，以期使实验动物寿命达到2-3年；排除其他因素如饲料、饮水、空气可能含有的致癌物。动物选择：易感性是选择动物最重要依据物种：特定靶器官品系：年龄：刚断乳性别：雌雄各半数量：各50只剂量设计一般设3个染毒剂量组和1个对照组，必要时另设一个溶剂对照组。3个染毒剂量组包括无作用剂量组、阈剂量组、发生肿瘤的剂量组（此为最高剂量组），以求出明确的剂量反应关系原则上试验期限要求长期或终生。致癌试验通常与慢性毒性试验结合起来进行。试验期限与染毒时间小鼠最少1.5年大鼠2年1、阳性实验结果出现下述情况中的一种或几种时可认