沈阳药科大学药剂学课件 缓释控释制剂

第十七章缓释、控释制剂大纲要求掌握：缓释、控释制剂释药原理和方法，缓释、控释制剂的设计原理，缓释、控释制剂体内、体外评价方法熟悉:口服定时、定位释药系统概念与特点，各种靶向制剂了解：口服定位、定时释药系统分类第一节概述指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂其中药物释放主要是一级速度过程对于注射型制剂，药物释放可持续数天至数月口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计缓释制剂控释制剂指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂广义地讲，控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂缓释、控释制剂的特点（l）对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数（2）使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用（3）可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效不适合制成缓控释制剂的药物剂量很大（＞lg）半衰期很短（＜l小时）、半衰期很长（＞24小时）不能在小肠下端有效吸收的药物溶解度极差的药物(效果不好）虽然缓释、控释制剂有其优越性，但并不是所有药物都适合缓释、控释制剂有不利的一面①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低②缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案③制备缓释、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵一、缓释、控释制剂释药原理和方法缓、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用（一）溶出原理通过减小药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用具体方法有下列几种：1．制成溶解度小的盐或酯2．与高分子化合物生成难溶性盐3．控制粒子大小（二）扩散原理以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制药物的释放以扩散为主的结构有以下几种：1．水不溶性包衣膜如乙基纤维素包制的微囊或小丸就属这类制剂其释放速度符合Fick’s第一定律：式中，dM／dt—释放速度；A—面积；D—扩散系数；K—药物在膜与囊心之间的分配系数；L—包衣层厚度；△C—膜内外药物的浓度差LCADKdtdM若A、L、D、K与△C保持恒定，则释放速度就是常数，系零级释放过程。若其中一个或多个参数改变，就是非零级过程。2．含水性孔道的包衣膜乙基纤维素与甲基纤维素混合组成的膜材具有这种性质，其中甲基纤维素起致孔作用。其释放速率可用下式表示：LCADdtdM式中，各项参数的意义同前与上式比较，少了K，这类药物制剂的释放接近零级过程3．骨架型的药物扩散212tSPApDSQ2/1tkQH假设方程右边除t外都保持恒定，则上式可简化为：式中，kH—常数，即药物的释放量与t1/2成正比药物的释放符合Higuchi方程膜控型缓释、控释制剂可获得零级释药，其释药速度可通过不同性质的聚合物膜加以控制其缺点是贮库型制剂中所含药量比常规制剂大得多，因此，任何制备过程的差错或损伤都可使药物贮库破裂而导致毒副作用骨架型结构中药物的释放特点是不呈零级释放，药物首先接触介质，溶解，然后从骨架中扩散出来，显然，骨架中药物的溶出速度必须大于药物的扩散速度。这一类制剂的优点是制备容易，可用于释放大分子量的药物。利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有下列几种1）包衣：用阻滞材料包衣，包厚度不同的衣膜，以延长作用2）制成微囊3）制成不溶性骨架片剂：一水不溶性骨架材料，适合于水溶性药物4）增加粘度以减少扩散速度：液体制剂5）制成植入剂：如孕激素的植入剂6）制成乳剂：水溶性药物制成乳剂具有缓释作用（三）溶蚀与扩散、溶出结合如生物溶蚀型骨架系统、亲水凝胶骨架系统不仅药物可从骨架中扩散出来，而且骨架本身也处于溶蚀的过程此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学较难控制第一种情况：过化学键将药物和聚合物直接结合制成的骨架型缓释制剂药物通过水解或酶反应从聚合物中释放出来此类系统载药量很高，而且释药速率较易控制第二种情况：药物溶于聚合物中，聚合物为膨胀型的首先水进入骨架，药物溶解，从膨胀的骨架中扩散出来其释药速度很大程度上取决于聚合物膨胀速率、药物溶解度和骨架中可溶部分的大小由于药物释放前，聚合物必须先膨胀，这种系统通常可减小突释效应第三种情况：采用膨胀型控释骨架（四）渗透压原理利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压从小孔中流出的溶液与通过半透膜的水量相等片芯中药物未被完全溶解，则释药速率按恒速进行，即以零级速率释放药物；当片芯中药物逐渐低于饱和浓度，释药速率逐渐以抛物线式徐徐下降胃肠液中的离子不会渗透进入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关，在胃中与在肠中的释药速率相等此类系统一般有两种不同类型，见图17-2此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上，药物的释放与药物的性质无关，缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定的药物不适用（五）离子交换作用树脂+一药物一+X－树脂+—X—+药物—树脂—一药物++Y+树脂——Y++药物+阳离子交换树脂与有机胺类药物的盐交换，或阴离子交换树脂与有机羧酸盐或磺酸盐交换，即成药树脂干燥的药树脂制成胶囊剂或片剂供口服用，在胃肠液中，药物再被交换而释放于消化液中药物从树脂中的扩散速度受扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性的控制二、缓释、控释制剂的设计（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素1．理化因素（1）剂量大小•一般认为0.5～1．0g的单剂量是口服制剂的最大剂量•随着制剂技术的发展，已有很多超过此限•有时可采用一次服用多片的方法降低每片含药量（2）pKa、解离度和水溶性由于大多数药物是弱酸或弱碱，而非解离型的药物容易通过脂质生物膜，因此了解药物的pKa和吸收环境之间的关系很重要整个胃肠道中的pH值是变化的，所以必须了解pH对释放过程的影响溶解度很小的药物（＜0.01mg.ml-1）本身具有内在的缓释作用设计缓释制剂时，对药物溶解度要求的下限已有文献报道为0.1mg.ml-1（3）分配系数药物口服后须穿过各种生物膜才有可能在机体的其它部位产生治疗作用生物膜为脂质膜药物的分配系数对其能否有效地透过膜起决定性的作用。具有适宜分配系数的药物不仅能透过脂质膜，而且能进入血液循环中（4）稳定性对于易被酸碱或酶水解的药物选用固体制剂为好在胃中不稳定的药物，将制剂的释药推迟至到达小肠后进行比较有利对在小肠中不稳定的药物，服用缓释制剂后，其生物利用度可能降低，这是因为较多的药物在小肠段释放，使降解药量增加所致2．生物因素（1）生物半衰期通常口服缓释制剂的目的是要在较长时间内使血药浓度维持在治疗的有效范围内，因此，药物必须以与其消除速度相同的速度进入血液循环半衰期太长或太短都不适合制成缓释制剂口服药物的在胃肠道中的吸收时间很难超过8~12小时如果在结肠有吸收，则可能使药物释放时间增至24小时（2）吸收制备缓释制剂的目的是对制剂的释药进行控制，以控制药物的吸收。因此，释药速度必须比吸收速度慢对于缓释制剂，本身吸收速度常数低的药物，不太适宜制成缓释制剂如果药物在各个肠段的吸收速度不一样，制成缓释制剂则不利于药物的吸收对于吸收部位在十二指肠和空肠上端的药物可以设计为胃漂浮制剂或胃粘附制剂，从而增加药物在胃中的滞留时间（3）代谢在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。大多数肠壁酶系统对药物的代谢作用具有饱和性，当药物缓慢地释放到这些部位，由于酶代谢过程没有达到饱和，使较多量的药物转换成代谢物（二）缓释、控释制剂的设计1．药物的选择缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物半衰期小于1小时或大于12小时的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释或控释制剂抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂2．设计要求（1）生物利用度缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80％～120％的范围内若药物吸收部位主要在胃与小肠，宜设计每12小时服一次，若药物在结肠也有一定的吸收，则可考虑每24小时服一次在处方设计时选用合适的材料以保证生物利用度（2）峰浓度与谷浓度之比缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12小时服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24小时服一次若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。3．缓释、控释制剂的剂量计算关于缓释、控释制剂的剂量，一般根据普通制剂的用法和剂量（经验）根据药物动力学方法进行计算，但涉及因素较多，计算结果仅供参考（1）仅含缓释或控释部分，无速释部分的剂量计算1）缓释或控释制剂零级释放在稳态时，为了维持血药浓度稳定，要求体内消除的速度等于药物释放的速度缓释或控释剂量Dm可用下式计算：Dm=CVktd例：茶碱k=0.0834h－1，V=28.8L，C=10μg／ml，td=12h，则Dm＝CVktd＝10×28．8×0．0834×12=288（mg）市售产品有250mg与300mg的产品。2）缓释制剂一级释放：在稳态时Dmkrl=CVk，故Dm=CVk／krl式中，krl为一级释放速度常数。3）近似计算：Dm=Xoktd，Xo为普通制剂剂量Dm=Xo（0．693/t1/2）td由于t1/2不同，td不变，则Dm也不同。以DT代表总剂量，Di代表速释剂量，则DT=Di+Dm若缓释部分没有时滞，即缓释部分与速释部分同时释放，速释部分一般采用普通制剂的剂量Xo，此时加上缓释部分，则血药浓度势必过高，因此要进行校正，设达峰时为Tmax，缓释部分为零级释放时，DT=Di+Dm=Xo－CVkTmax+CVktd（2）既有缓释或控释部分，又有速释部分的剂量计算4．缓释、控释制剂的辅料辅料是调节药物释放速度的重要物质。制备缓释和控释制剂，需要使用适当辅料，使制剂中药物的释放速度和释放量达到设计要求缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂控制药物的释放速度阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等骨架型阻滞材料①溶蚀性骨架材料，常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等，可延滞水溶性药物的溶解、释放过程；②亲水性凝胶骨架材料，有甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC－Na）、羟丙甲纤维素（HPMC）、聚维酮（PVP）、卡波普、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖（壳聚糖）等③不溶性骨架材料，有乙基纤维素（EC）、聚甲基丙烯酸酯（EuRS，EuRL）、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯一醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等包衣膜阻滞材料①不溶性高分子材料，如用作不溶性骨架材料的EC等②肠溶性高分子，如纤维醋法酯（CAP）、丙烯酸树脂L、S型、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）等。主要利用其肠液中的溶解特性，在适当部位溶解增稠剂增稠剂是一类水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液粘度随浓度而增大根据药物被动扩散吸收规律，增加粘度可以减慢扩散速度，延缓其吸收，主要用于液体药剂常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等控释或缓释，就材料而言，有许多相同之处，但它们与药物的结合或混合的方式或制备工艺不同，可表现出不同的释药特性。应根据不同给药途径，不同释药要