中国药科大学 药理学课件 第四十一章 氨基苷类抗生素XXXX-2

第四十一章氨基糖苷类抗生素AminoglycosideantibioticsAminoglycosides由放线菌培养液中提取；或由人工半合成。由氨基糖和氨基环醇结合而成。共同的特点：1.性质：水溶性好，性质稳定，结构中含多个-NH2、胍基，故呈碱性，在碱性环境中作用更强。2.药动学脂溶性小，口服难吸收，肌注吸收完全、迅速。蛋白结合率低；主要分布于细胞外液；可透过胎盘屏障，不易透过BBB；肾皮质药物浓度高，约为血液浓度的10-50倍;内耳淋巴液中药物浓度高，t1/2血浆t1/25-6倍。在体内90%不被代谢；以原形从尿排泄，尿浓度为血浓的25—200倍。3.抗菌谱：较广。对需氧G-菌作用强大、对某些G+菌（MRSA，MRSE）有杀菌作用。对肠球菌、厌氧菌无效。高度抗菌活性：大肠杆菌，克雷伯杆菌，肠杆菌属，变形杆菌属；一般抗菌活性：沙雷菌属，布氏菌属，沙门菌，痢疾杆菌，嗜血杆菌链霉素：对鼠疫杆菌、结核杆菌有效铜绿假单胞菌：妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星氨基糖苷类抗菌特点:1.杀菌速率及杀菌持续时间和浓度正相关;2.仅对需氧菌有效;3.PAE长,呈浓度正相关;4.具首次接触效应;5.碱性环境下作用强.临床应用需氧G-杆菌所致全身性感染。对严重感染如：败血症、肺炎、脑膜炎需与其他抗菌药联用。药物合用：Aminoglycosides+penicillin：抗肠球菌（细菌性心内膜炎）、链球菌Aminoglycosides+广谱青霉素：抗铜绿假单胞菌。可能机制：抑制胞壁合成而提高aminoglycosides的摄取。国外资料建议两类药物联用时，给药时间应间隔1小时以上，以保护氨基糖苷类药物的活性。4.作用机制机制（1）与细菌核糖体结合，干扰细菌蛋白质合成的全过程：蛋白合成起始阶段：抑制70S始动复合物形成，使氨基酰-tRNA从复合物中脱落。肽链延伸阶段：选择性与30S亚基上targetprotein结合，使A位变形，致mRNA密码错译，形成无用或异常蛋白。终止阶段：阻碍终止因子与核糖体结合，使已形成的多肽无法释放，抑制菌体内70S核糖体解离，致核糖体耗竭。机制（2）影响胞膜蛋白合成，增加膜通透性。5.耐药性：易产生,同类药间有交叉耐药性。产生机制：细菌产生钝化酶;30S亚基结构改变,与target结合下降;胞膜通透性降低.6.不良反应①耳毒性：对前庭神经功能的损害如眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡失调等；对耳蜗神经的损害如耳鸣、听力减退、耳聋。机制：损害内、外毛细胞糖代谢、能量代谢，致钠-钾-ATP酶障碍，使感觉毛细胞发生退行性和永久性改变。避免与有耳毒性的高效利尿药合用。孕妇禁用。②肾毒性：由于氨基苷类主要经肾排泄，尿药浓度高，并在肾蓄积。可损害肾小管上皮细胞，表现为蛋白尿、管形尿、严重者可致氮质血症及无尿症。忌与肾毒性药物合用。肾毒性大小：新霉素庆大霉素阿米卡星妥布霉素奈替米星链霉素③神经肌肉阻断作用：氨基糖苷类能与突触前膜上的钙结合部位结合，从而阻止乙酰胆碱释放。发生肌肉麻痹，呼吸暂停。可用钙剂或新斯的明治疗。④过敏反应：皮疹、血管神经性水肿、发热等，也可引起过敏性休克。常用药物1.链霉素:对多种G-杆菌如大肠杆菌、鼠疫杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、布氏杆菌有较强的杀灭作用；对结核杆菌有强大的抗菌作用。但细菌易对链霉素产生耐药性，且长期应用易引起耳毒性和肾毒性。故临床上除与四环素联用治疗鼠疫和兔热病及抗结核病外，其它用途多被庆大霉素替代。应用:链霉素+四环素→治疗鼠疫的最有效方法.土拉菌病（兔热）.治疗多重耐药结核病.与青霉素联用治疗溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌致心内膜炎.2.庆大霉素:抗菌谱：较链霉素广而抗菌活性高，对铜绿假单胞菌和金葡菌均有效，耐药性：产生慢。多为链球菌,肠球菌及肠杆菌.是目前临床应用最广泛的氨基苷类抗生素。用于G-杆菌感染、铜绿假单胞菌感染、心内膜炎，沙雷菌属感染首选。口服可用于肠道感染或肠道手术前准备。前庭神经损害较耳蜗神经明显，但较链霉素少见。肾毒性大.*发展方向:耐酶,抗耐药,低毒.1.结构中多个-OH,-NH2是钝化酶的作用位点.去除与抗菌活性无关的-OH或保护个别-NH2可提高抗菌活性.地贝卡星:卡那霉素B去除3’和4’的-OH;阿贝卡星:地贝卡星C21-NH2上引入保护基团.2.-NH2对抗菌活性很重要,但也是致耳,肾毒性可能的主要原因.降低毒性又不影响活性?卡那霉素A:以碱性更强的脒基和胍基侧链修饰-NH2,活性与阿米卡星相似,毒性降低53%.3、阿米卡星:抗菌谱最广。对钝化酶稳定。联用.4、妥布霉素：对铜绿假单胞菌作用强，对庆大耐药者有效。联用.5、奈替米星：耳、肾毒性最低。6、大观霉素：对淋球菌高度敏感，治淋病一线药。7、阿贝卡星：对耐甲氧西林金葡菌活性强。