中国药科大学药理学第30章抗高血压药

第30章抗高血压药血压血管内的血液对血管壁的侧压力，即血液作用于单位血管壁上的压力。心脏功能心输出量血容量回心血量形成动脉血压基本因素外周血受小动脉紧管阻力张性的影响高血压病以动脉血压增高为主要表现的心血管疾病。世界卫生组织公布的高血压诊断标准，成人安静状态下血压140／90mmHg者可诊断为高血压。原发性高血压根据病因继发性高血压继发性高血压是某种疾病的表现，占10％，如继发性肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤等。治疗主要针对特殊病因。原发性高血压约占90％，发病原因不甚明确。在宏观上与交感神经系统、肾素—血管紧张素—醛固酮系统功能紊乱有关。急进型根据病情缓急缓进型急进型又称恶性高血压，临床较少见。缓进型高血压根据血压水平及是否有心、脑、肾并发症，分为轻、中、重度。高血压的分类与诊断标准(WHO,1999）类别收缩压(SBP)舒张压(DBP)靶器官损害(mmHg)(mmHg)程度1级高血压140~15990~99尚无器官损伤2级高血压160~179100~109已有器官损伤（中度）但功能尚可代偿3级高血压180110损伤的器官功能（重度）已失代偿中国高血压防治指南（国家卫生部，1999年10月）（轻度）高血压危象全身细小动脉暂时性剧烈痉挛，导致血压急剧升高(200／120mmHg以上)，出现剧烈头痛、头晕、心悸等症状，称为“高血压危象”，应迅速采取降压措施。高血压脑病恼血管发生严重、持久的痉挛，使脑循环发生急剧障碍，引起脑水肿和颅内压增高，出现剧烈头痛、呕吐、抽搐、昏迷等症状，称为高血压脑病，应迅速抢救。据世界高血压联盟估计，到2020年，心血管疾病和卒中(中风)将成为全球首要的致死和致残原因，高血压将是引发这些事件的首要隐患。我国现有2亿高血压患者，每年约150万人死于脑卒中，每年新增高血压患者600万，约200万人新发脑卒中。脑卒中造成的死亡已经超过各类肿瘤之和，成为我国首位死因。高血压患者常见头昏、头痛、失眠等症状，持续的高血压可导致小动脉硬化及心、脑、肾并发症。抗高血压药主要用于原发性高血压，不是针对病因的根治疗法，但能缓解症状，减慢或减少脑卒中、心力衰竭和肾功能衰竭的发生率和病死率，延长寿命，提高生存质量。应用抗高血压药的同时配合低盐饮食不抽烟减少饮酒控制体重培养良好的心态和健康的生活方式会取得更好的效果。第一节抗高血压药的分类抗高血压药依据作用部位或作用机制分为几类：1．利尿降压药（如氢氯噻嗪）2．钙通道阻断药（硝苯地平）3.肾素—血管紧张素系统抑制药(1)血管紧张素转化酶抑制药（卡托普利、依那普利等）(2)血管紧张素Ⅱ受体阻断药（氯沙坦等）(3)肾素抑制药（雷米克林等）4.交感神经抑制药(1)中枢降压药（可乐定等）(2)神经节阻断药（美加明、樟磺咪芬等）(3)去甲肾上腺素能神经末梢阻断药（利血平、胍乙啶）(4)肾上腺素受体阻断药β受体阻断药（普萘洛尔等）α受体阻断药（哌唑嗪等）α和β受体阻断药（拉贝洛尔等）5.血管扩张药(1)直接扩张血管平滑肌药（肼屈嗪、硝普钠等）(2)钾通道开放药（二氮嗪等）第二节常用抗高血压药一、利尿降压药以噻嗪类利尿药为主，氢氯噻嗪应用最多。降压作用温和，能加强其他降压药的作用，无耐受性，作为基础降压药广泛应用。氢氯噻嗪(Hydmhlorothiazide)降压机制：初期：排Na+利尿→血容量↓→心输出量↓→血压↓连续用药数周后，血容量和心输出量逐渐恢复至用药前水平，血压仍持续降低。降压机制：长期（3-4周后）：排Na+→小动脉平滑肌内Na+含量↓→Na+-Ca2+双向交换→细胞内Ca2+↓→血管平滑肌对NA的敏感性↓临床应用（1）单用，轻度高血压（2）作为基础降压药，与其他降压药合用，中、重度高血压。伴有心力衰竭的高血压更适用。不良反应（1）长期用药，致低血钾，应补钾，或与留钾利尿药合用。（2）可引起血清胆固醇、甘油三酯、血糖等升高。（3）由于代偿作用，血浆肾素活性增高，激活肾素—血管紧张素系统，可与降低肾素活性的药物合用，如β受体阻断药等。二、肾上腺素受体阻断药1.β受体阻断药普萘洛尔（Propranolol）非选择性β受体阻断药，对β1、β2受体均有阻断作用。作用机制①阻断心脏β1受体，使心率减慢，心肌收缩力减弱，心输出量减少。②阻断肾小球旁细胞的β1受体，减少肾素分泌，抑制肾素—血管紧张素系统。作用机制③阻断外周NA能神经突触前膜β2受体，抑制正反馈，减少NA释放。④阻断中枢β受体，使兴奋性神经元活动减弱，外周交感神经张力降低。⑤促进前列环素（PGI2）生成。临床应用作用缓慢、温和，2~3周起效。不易产生耐受性。治疗轻、中度高血压。剂量个体差异大，小剂量开始，不宜超过300mg/d。心输出量及肾素活性偏高者效果较好。伴有冠心病者可减少心绞痛发作。与利尿药或血管扩张药合用可增效。不良反应长期用药可出现甘油三酯增加，高密度脂蛋白下降。心衰、哮喘病人禁用。其他β受体阻断药的特点吲哚洛尔(Pindolol)降压作用为普萘洛尔的12.5倍。选择性β1受体阻断药：普拉洛尔(Practolol)美托洛尔(Metoprolol)对血管和支气阿替洛尔(Atenolol)管作用很弱，醋丁洛尔(Acebutolol)不良反应较少二、肾上腺素受体阻断药2.α受体阻断药哌唑嗪(Prazosin，Minipress)药理作用选择性阻断突触后膜α1受体，取消NA对血管的收缩作用。降压特点：①起效快，作用中等偏强②扩张阻力血管和容量血管③降压时不减少肾血流量及肾小球滤过率④降压时反射性兴奋交感，但长期用药心率和肾素活性可恢复正常（对突触前膜α2受体作用较弱）。临床应用（1）单用，轻、中度高血压。（2）与β受体阻断药或利尿药合用，重度高血压。（3）慢性心功能不全及变异型心绞痛。不良反应首剂现象：首次用药可出现体位性低血压、晕厥、心悸等，直立体位、饥饿、低盐时较易发生。预防：首次剂量减半，睡前服用。其他α1受体阻断剂多沙唑嗪(Doxazosin)特拉唑嗪(Terazosin，Hytrin)曲马唑嗪(Tfimazosin)3.α、β受体阻断药拉贝洛尔（Labetalol）阻断β1、β2受体作用较强，阻断α1受体作用较弱。对α2受体无作用，不影响负反馈调节。因β1受体阻断，无心率加快作用。同时阻断β1和α1受体，降压作用强、快。拉贝洛尔治疗：各型高血压静注，高血压危象心绞痛无严重不良反应。同类其他药物：卡维地洛(Carvedilol)氨磺洛尔(Amosulalol)。三、钙通道阻断药阻断电压依赖性Ca2＋通道，抑制细胞外Ca2＋内流,细胞内Ca2＋↓，血管舒张。二氢吡啶类：硝苯地平主要作用尼群地平于血管苯烷胺类：维拉帕米对心脏作用强苯二氮卓类：地尔硫卓介于两者之间硝苯地平(Nifedipine)短效二氢吡啶类。对血管的选择性比较高降压时，伴有反射性心率↑，心搏出量↑。血浆肾素↑。血压波动大，已不常用。缓释剂，血压波动小，不良反应较少，适用于长期治疗。对伴有心肌缺血的患者宜慎用。尼群地平nitrendipine：第二代二氢吡啶类，作用强持久。拉西地平lacidipine（第三代）：起效慢，作用温和持久。氨氯地平Amlodipine（络活喜，第三代)：生物利用度高（90%），起效和缓，渐进降压，疗效持久，t1/240～50h，不增加交感活性。轻中度高血压。四、肾素-血管紧张素系统抑制药(一)血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI)(二)血管紧张素Ⅱ受体阻断药肾素--血管紧张素系统(renin–angiotensin––system,RAS)（1）血液循环中存在RAS。（2）心血管、脑、肾组织中存在独立的RAS，肾素、血管紧张素原由局部组织合成。AngⅡ受体：ATl、AT2、AT3、AT44个亚型。ATl分布：血管、心肌、脑、肾肾上腺皮质球状带细胞（分泌醛固酮）AngⅡ的心血管作用主要由ATl受体介导。AngⅡ的作用：1.对血管和血压的作用（1）激活血管平滑肌细胞ATl受体，血管收缩。（2）促进外周交感神经释放NA；增加中枢交感神经放电。（3）刺激血管平滑肌细胞和成纤维细胞增殖和血管构型重建。AngⅡ的作用：2.对肾脏的作用（1）收缩肾血管，降低肾血流量（2）促肾上腺皮质分泌醛固酮，增加水钠滞留。（3）直接抑制肾远曲小管Na+转运，降低Na+排泄。AngⅡ的作用：3.对心脏的作用（1）兴奋心脏，正性肌力和正性频率。（2）促进心肌细胞肥大，引起心脏构型重建。（一）血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)作用机制(1)抑制循环和局部组织中的ACE，AngⅡ↓，血管阻力↓。(2)抑制缓激肽水解，缓激肽↑。(3)抑制AngⅡ促进交感神经末梢释放NA；抑制AngⅡ促进中枢交感神经放电活动。Ang原肾素AngⅠAngⅡ收缩血管ACEI抑制ACE（激肽酶Ⅱ）失活缓激肽促进NO和PGI2生成舒张血管作用机制(4)预防与逆转心肌肥大和血管僵硬度(5)减弱AngⅡ抑制远曲小管钠转运作用，减少醛固酮的分泌，减轻水钠潴留。(6)保护血管内皮细胞，防止动脉粥样硬化。特点(1)降压时，不产生反射性心率加快和体位性低血压。(2)防止或逆转血管壁的增厚和心肌细胞肥大，保护心脏。(3)可增加糖尿病患者对胰岛素的敏感性，减慢肾小球病的发展。特点(4)不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍。(5)增加肾血流量，保护肾脏。(6)不引起水钠潴留。(7)无耐受性和反跳现象。临床应用1.各型高血压原发性和肾性高血压对血浆肾素水平高、伴有慢性心功能不全、冠心病、糖尿病肾病者更适用。重度高血压，需合用利尿药或β受体阻断药。临床应用2.充血性心力衰竭3.急性心肌梗死的早期。4.糖尿病性肾病和其它肾病不良反应(1)青霉胺样反应：皮疹、瘙痒、味觉障碍、脱发、粒细胞减少等，可能与含—SH有关(卡托普利)。(2)对肾动脉阻塞、硬化患者，可致肾功能损害（舒张出球小动脉）。(3)血管神经性水肿。不良反应(4)常见刺激性干咳，与缓激肽蓄积有关。(5)抑制醛固醇分泌，可使血钾升高，不应与保钾利尿药合用。(6)有致畸性，孕妇、乳妇慎用。常用药物卡托普利（巯甲丙脯酸，Captopril）作用较强，口服有效，首先用于临床的ACEI。治疗糖尿病性肾病。依那普利(Enalapril)：作用强、起效慢、长效(24h)，不含SH，无青霉胺样反应。福辛普利(Fosinopril)：心脑分布多、肾脏分布少，肝肾双途径排泄。赖诺普利(Lisinopril)、苯那普利(Benazepril)、地拉普利（Delapril）（二）血管紧张素Ⅱ受体阻断药选择性阻断AT1受体，松弛血管平滑肌，↑肾水盐排泄，↓血容量。氯沙坦（Losartan）代谢物E3174，对AT1受体的拮抗作用比母药强15~30倍。用药后，血浆肾素活性↑，AngⅡ↑。伴有肾病者，降压时能保证肾小球滤过率，肾血流量↑，排钠↑，↓蛋白尿，↑尿酸、尿素排泄。临床应用作用维持24h，每日服药一次。轻、中度高血压。单用，也可与氢氯噻嗪或钙通道阻断药合用。年老及肾功能不全者可用。肾性高血压、心衰和肝硬化的高血压病人，血浆中AngⅡ浓度较高，宜从小剂量开始，以免发生低血压。不良反应较ACEI少。肾功能不全时可引起高血钾。很少有咳嗽、血管神经性水肿等卡托普利所特有的不良反应。孕妇、乳妇慎用。其他AT1受体拮抗药：厄贝沙坦（Irbesertan）缬沙坦（Valsartan）坎地沙坦（Candesartan）五、其他抗高血压药（一）中枢降压药可乐定（可乐宁，Clonidine）为咪唑啉衍生物。作用机制激动延脑孤束核激动延脑嘴端次一级神经元突腹外侧区咪唑触后膜α2A受体啉I1受体协同抑制血管运动中枢传出冲动降低外周交感神经张力作用机制激动外周NA能神经突触前膜α2受体，引起负反馈，使递质释放减少。大剂量激动外周血管平滑肌上α2B受体，减弱降压效应。激