丙肝诊断与治疗(1)

丙型肝炎----临床诊断与治疗三峡大学第一临床医学院周晓琳主要内容：1.HCV流行病学特点2.HCV的自然史3.丙型肝炎的诊断4.丙型肝炎的治疗方案及影响因素5.应答指导的治疗HCV流行病学特点1.HCV感染成全球性流行状态，是导致肝硬化和肝癌的主要病因之一2.HCV是我感染率和流行模式在不同国家、地区之间差异较大3.我国1992~1995年的病毒性肝炎血清流行病学调查显示，一般人群中抗HCV阳性率平均为3.2%，但2006年的研究显示约为0.43%HCV流行病学特点•隐匿杀手首次现形1989年，由MichaelHoughton领导的研究组首次克隆、鉴定丙肝病毒基因序列HCV流行病学特点•黄病毒属1•有衣壳蛋白包裹2•正义单链RNA(9.6kb)1,3•3000个氨基酸的多聚蛋白3•已知6种基因型，80个亚型4•没有RNA多聚酶校验功能4–形成不同基因构成的病毒亚群或准种1,5•半衰期：2.7小时2•增殖速度：1012个/天2HCV特征HCV流行病学特点----丙肝病毒模式图RNA基因组病毒颗粒（核心）蛋白衣壳HCV流行病学特点----HCV生活周期HCV流行病学特点----肝炎病毒的比较HCV流行病学特点----丙肝的疾病进展过程HCV流行病学特点----传播途径1.血液、体液传播是HCV感染的主要途径2.静脉吸毒、经性传播途径是目前感染HCV的高危途径3.引起皮肤、黏膜破损的医疗或生活行为导致HCV感染要引起重视HCV流行病学特点----HCV高危人群献血或献血浆者有输血史或血液制品或大手术史(包括器官移植)患者静脉内滥用毒品者血透析患者医疗卫生人员及经常接触血液的人员纹身者易发生外伤者HCVRNA阳性者的异性伴侣及男性同性恋或多个性伴侣者HCVRNA阳性母亲所生儿童抗-HCV阳性者的家庭成员以前有HBV感染者免疫功能低下者HCV流行病学特点----基因型及其分布1.HCV分为6个基因型及众多的亚型和准种，其分布有地域差异。中国大陆HCV基因型以1b型为主，其次是2a和2b型。香港地区6a型占第二位，广东地区6a型有增多趋势，而重庆地区HCV基因型分布呈多样性。2.国内自采取无偿献血政策以来，献血人情HCV感染检出率明显降低。部分地区输血感染和其他途径感染者有明显差异。3.不同地区献血人群的HCV基因型分布有明显差异，云南、重庆等地区献血员HCV基因型分布呈多样化，提示应警惕献血员中的瘾君子HCV流行病学特点----基因型及其分布HCV流行病学特点•我国人群IL28B基因型CC等位基因比例高亚洲患者具有IL-28B基因多态性遗传优势。亚洲患者PEG-IFN二联方案的SVR率显著高于欧美患者。HCV流行病学特点研究表明宿主IL28B与SVR相关基因1型慢性丙肝患者接受PEG-IFN/RBV治疗48周，随访24周；并采样进行基因测序，共入组1137例HCV的自然史1.急性HCV感染慢性化率高达55%~85%，慢性丙肝患者起病较为隐匿，绝大多数在查体时发现2.慢性丙肝患者经过25~30年的进展至肝硬化的危险为5%~25%，肝硬化发生HCC为每年1.4%~6.9%3.慢性HCV感染的临床转归其预测因素包括宿主相关因素（如年龄、性别、体重、种族、遗传易感性等），病毒相关因素（如HCVRNA水平、基因型等）及合并因素（如酒精、合并HBV/HIV感染、环境毒物等）4.慢性HCV感染可引起肝外病变如并发皮肤疾病、肾炎及特发性混合型冷球蛋白血症等5.通过抗HCV治疗可以阻止慢性丙肝患者病情进展，改善HCV感染自然史HCV的自然史急性丙型肝炎急性丙型肝炎急性丙型肝炎急性丙型肝炎急性丙型肝炎急性丙型肝炎急性丙型肝炎从感染HCV到肝硬化和肝细胞癌的进程~80%高至20%每年1~4%每年死亡约28万肝病相关死亡HCC相关死亡70.7%18.6%肝硬化患者(N=254)平均随访96个月2HCV相关的肝硬化患者中，HCC是肝病相关死亡的主要原因丙型肝炎的诊断1.HCV感染后有55%~85%转为慢性HCV感染2.急性HCV感染较少诊断，因多数急性感染患者无症状，且多为数年后体检才发现曾感染HCV；HCV感染通常事通过常规体检或献血筛查时发现3.对于转氨酶持续升高或有危险因素（在1990年以前输过血，有毒品注射史）时应怀疑慢性丙型肝炎的诊断4.要重视丙型肝炎的肝外表现丙型肝炎的诊断----慢性丙肝的定义•慢性丙肝的定义抗HCV(+)HCV-RNA(+)维持6个月以上伴ALT↑或ALT正常丙型肝炎的诊断----各项检测的临床意义鉴别患者基线特征制定治疗方案治疗过程筛查抗HCV检测HCVRNA定性检测诊断肝活检HCVRNA定量检测HCV基因型检测HCVRNA定量检测评估病变程度评估预后评价病毒学应答丙型肝炎的诊断----慢性丙肝的筛查、诊断流程丙肝抗原抗体检测（+）丙肝病毒定性检测（—）已经自愈丙肝病毒定性检测（+）丙肝病毒的基因型检测基因1型基因2/3型HCVRNA定量检测派罗欣+RBV联合方案治疗派罗欣+RBV联合方案治疗丙型肝炎的治疗方案及影响因素一．治疗目标与意义二．现有药物及疗效三．适应症与禁忌症四．急性丙肝的治疗五．慢性丙肝的治疗六．影响丙肝治疗的因素和疗效预测因素丙型肝炎的治疗方案及影响因素主要目标=治愈无病毒1阻止疾病进展(坏死/纤维化)无症状次要目标=延缓/预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生2丙型肝炎的治疗方案及影响因素治疗目标和意义1.HCV感染的治疗目标是通过最大限度的抑制或清除HCV,表现为HCVRNA持续阴性、肝脏酶学指标和肝功能（ALT、AST、GGT、胆红素、白蛋白）正常，从而达到减少HCV相关肝硬化、肝衰竭、肝癌的发生，延长生存时间，提高生活质量。2.目前PEG-IFN-a治疗联合RBV仍是亚太地区的标准治疗方案。规范有效的抗HCV治疗可以改善患者的长期生存率和生活质量、控制HCV的传播和疾病的发展丙型肝炎的治疗方案及影响因素•HCV基因型、病毒载量、宿主IL28B基因型，以及患者的体重是决定抗病毒治疗效果的重要因素。•我国HCV感染者70%~80%为基因1型，普通IFN-a的治疗效果较差，普通IFN-a单药抗HCV规范治疗48周的持续病毒学应答（SVR）率仅为13%，联合RBV也仅达到40%左右。•PEG-IFN-a治疗联合RBV规范治疗48周可以使SVR率提高到63%•应用RGT原则指导临床方案还可以进一步提高SVR率，同时减少不必要的徒劳治疗丙型肝炎的治疗方案及影响因素现有药物与疗效1.INF-a和RBV是现有治疗慢性丙肝的基本药物。INF-a有三种，其一为单一分子的INF-a，又称普通INF-a；其二为复合INF-a，为组合了不同亚型的INF-a；其三为聚乙二醇化的PEG-INF-a2.目前治疗慢性丙肝的疗效以PEG-INF-a联合的RBV方案为最佳，其次是INF-a联合RBV，不能耐受RBV或有RBV使用禁忌症时，可使用INF-a单药方案治疗，RBV单药对HCV无效丙型肝炎的治疗方案及影响因素•INF-a和复合INF-a无论亚型或亚型组合如何，单用时疗效大致相当。INF-a用量为3MU，皮下注射，每周三次。疗程为6个月，持续病毒学应答（SVR）率约为6%，疗程12个月时SVR可上升至16%。•INF-a联合RBV，疗程为6个月，SVR率为34%；联合RBV，疗程为12个月，SVR可提高到42%•复合INF-a用量为9ug，皮下注射，每周三次药物基本信息----INF-a和复合INF-a丙型肝炎的治疗方案及影响因素•PEG-IFN-a是在IFN-a分子上交联无活性、无毒性的聚乙二醇（PEG）分子，从而延缓了IFN-a的吸收和在体内的清除过程，其半衰期较长，每周一次给药即可维持有效而稳定的血药浓度。•目前获准上市使用的PEG-IFN-a有两种，一种是分子质量为40KD的PEG-IFN-a-2a，一种是分子质量为12KD的PEG-IFN-a-2b。前者按照固定剂量给药，180ug，每周一次，皮下注射。后者按体重给药，1.5ug∕kg，每周一次•PEG-IFN-a单用，12个月疗程SVR率大约是39%；联合RBV，疗程12个月，SVR率可达54%~56%药物基本信息----PEG-IFN-a丙型肝炎的治疗方案及影响因素普通干扰素α的局限性•皮下注射后快速吸收•血清浓度波动大•抗病毒程度不充分•系统分布广•肾脏清除率高•血清半衰期短（2至5小时）干扰素聚乙二醇化后：•延长血浆半衰期•降低清除率•降低免疫原性1聚乙二醇化后的干扰素特点决定于：•PEG部分的结构（例：大小，分支，结合键的强度）•结合位点时间血清干扰素水平(U/mL)一周高剂量普通干扰素α派罗欣®(聚乙二醇干扰素α-2a[40KD])1,,2普通干扰素扰素α1,2时间血清干扰素水平(U/mL)一一张高剂量普通干扰素α派罗欣®(聚乙二醇干扰素α-2a[40KD])高剂量普通干扰素派罗欣®创新性设计，维持一周内高而稳定的血药浓度，给药更方便时间血清干扰素水平(U/mL)丙型肝炎的治疗方案及影响因素抗病毒活性更持久，一周内有效抑制病毒丙型肝炎的治疗方案及影响因素•迄今为止，派罗欣+利巴韦林是针对丙肝总体SVR最高的治疗方案•派罗欣+利巴韦林可以达到较为理想的SVR率：–达成早期病毒学应答–治疗期间维持HCVRNA阴性–疗程结束后，降低复发率派罗欣+利巴韦林治疗是《中国丙肝防治指南》推荐的首选方案丙型肝炎的治疗方案及影响因素•利巴韦林的作用机理直接抑制病毒复制竞争性抑制单磷酸次黄嘌呤脱氢酶免疫调节诱导丙肝病毒的变异丙型肝炎的治疗方案及影响因素起始足量争取保量全程使用小幅度减量慢性丙型肝炎抗病毒治疗——利巴韦林临床用药关键丙型肝炎的治疗方案及影响因素•利巴韦林有效预防复发，提高SVR率•当利巴韦林用药剂量10mg/kg/天，SVR率呈剂量依赖性•利巴韦林起始剂量与SVR率成正比•基因1型—降低利巴韦林暴露剂量将会显著改变复发率和SVR率•基因2/3型—利巴韦林总体暴露剂量越高，SVR率越高•利巴韦林用药剂量15mg/kg/天，贫血发生率呈剂量依赖性•治疗中利巴韦林减量原则—不宜减量过快(建议200mg/次)•通过使用EPO维持利巴韦林用药剂量可以明显提高SVR率丙型肝炎的治疗方案及影响因素影响疗效的因素•除了明显的肥胖、合并HBV及HIV感染者、年龄大于40岁、感染时间长，肝纤维化程度重等因素外，对于基因2或者3型的患者，采用PEG-INF-a联合的RBV方案，无论是24周疗程还是48周疗程，也无论RBV按800mg∕d剂量，还是提高到1.2g∕d，其SVR率均可达到77%。•治疗前的病毒载量水平2*10的6次方copies∕ml，基因1型的患者，SVR率明显降低丙型肝炎的治疗方案及影响因素提高SVR的有效措施•对于基因1型，病毒载量水平2*10的6次方copies∕ml的患者，每周一次PEG-INF-a联合的RBV800mg∕d治疗24周，SVR率仅为16%•如疗程不变，RBV用量增加为1.0~1.2g，则SVR率可提高至26%•如RBV用量不变，疗程延长至48周，SVR率可提高至35%•如同时将RBV用量增加为1.0~1.2g，疗程延长至48周，则SVR率可提高至46%•因此，调整RBV的剂量和延长疗程是提高慢性丙肝治疗SVR的有效措施丙型肝炎的治疗方案及影响因素适应症与禁忌症•1.血清HCVRNA阳性的丙肝患者需进行抗病毒治疗，目前丙肝的最佳治疗方案是PEG-INF-a联合的RBV•2.INF-a禁用或慎用于合并下列疾患的丙型肝炎患者：白细胞减少、严重抑郁症或其他精神症状、未控制的糖尿病、癫痫、自身免疫性或免疫介导性疾病如类风湿、系统性红斑狼疮、炎症性肠炎或神经病变丙型肝炎的治疗方案及影响因素•禁忌症1.INF-a治疗的绝对禁忌症为妊娠或不愿意采取避孕措施的女性患者、有精神病史或严重抑郁症、未控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者