中枢神经系统药物

中枢神经系统药物CentralNervousSystemDrugs2中枢神经系统药物•镇静催眠药•抗癫痫药•抗精神病药•抗抑郁药•镇痛药•中枢兴奋药(自学)3中枢神经系统4血脑屏障第一节镇静催眠药Sedative-hypnotics6镇静药与催眠药镇静药使服用者处于思睡状态催眠药可引起类似正常的睡眠两者无本质区别，仅在于用量：•小剂量镇静作用•较大剂量催眠作用•大剂量麻醉作用•过量致死、自杀镇静催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服术前1/2-1小时苯巴比妥的用法7镇静催眠药的分类20世纪初巴比妥类20世纪60年代之后苯二氮卓类20世纪90年代之后其他类(如唑吡坦)8重点药物的学习内容1，结构与命名2，发现3，合成4，理化性质5，作用和代谢6，同类药物7，构效关系9重点药物巴比妥类•异戊巴比妥(amobarbital)苯二氮卓类•地西泮(diazepam)NHNHOOONNClO10结构与命名NHNHOOO1355-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6-(1H,3H,5H)-嘧啶三酮5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione11添加氢在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个(不是结构位置上的那个)•由定位号和H，加上圆括号•紧接在结构特征定位号的后面5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione135NHOOOHN12结构特征环丙二酰脲(巴比妥酸)衍生物5位被双取代NHNHOOOR1R213发现巴比妥1903年苯巴比妥1912年用于临床先后有2500多种巴比妥类化合物被合成和研究有50多种药物上市14合成分析反向合成法(逆向合成)典型反应NHNHOOOR1R213515巴比妥类药物的合成丙二酸二乙酯合成法NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2Br16理化性质酸性水解性鉴别反应•与金属离子反应17理化性质酸性内酰亚胺醇-内酰胺的互变呈弱酸性pKa=7.8，溶于NaOH，Na2CO3NHNHOOOR1R2NNHOHOOR1R2NaOHNNHONaOOR1R2异戊巴比妥纳18理化性质水解性酰脲结构易水解•异戊巴比妥纳水溶液易水解失活避免水解失效•不能预先配置，进行加热灭菌•制成粉针，临用时溶解NNHONaOOR1R2H2OR1R2NHNH2OO+NaHCO319理化性质鉴别反应环丙二酰脲的鉴别•硝酸银试液白色不溶二银盐沉淀NHNHOOOR1R2NNHOHOOR1R2AgNO3NNOAgAgOOR1R2AgNO3Na2CO320理化性质鉴别反应与金属离子反应•与铜离子络合紫蓝色(含硫绿色)H2O-PyrNCuN2+HNNHOOOR1R2HNNOOR!R2OHHNNOOR1R2O-+H+NHNOOR1R2OHNNOOR1R2OCuNN21理化性质小结水解性1，6开环成酰脲酸性互变异构与金属离子反应互变异构NHNHOOO22作用巴比妥类药物作用于兴奋系统的突触传递过程•阻断脑干的网状结构上行激活系统•使大脑皮质细胞的兴奋性下降产生镇静、催眠和抗惊厥作用23临床应用长时间催眠药治疗癫痫大发作24体内代谢5位取代基上的氧化环丙二酰脲的水解之后葡萄糖醛酸或硫酸酯结合物NHNHOOOOHNHNHOOOR1R2NHNH2R1R2OOR1CR2CONH2CONH21,21,625其它类型的巴比妥类型药物长时巴比妥苯巴比妥中时异戊巴比妥环己烯巴比妥短时司可巴比妥戊巴比妥超短时己索巴比妥硫喷妥钠26长时巴比妥巴比妥苯巴比妥NHNHOOONHNHOOO27中时巴比妥异戊巴比妥环己烯巴比妥NHNHOOONHNHOOO28短效巴比妥HNNHOOOHNNHOOO戊巴比妥司可巴比妥29超短效巴比妥NNHOOOHNNOOSNa己锁巴比妥硫喷妥纳30巴比妥类药物构效关系巴比妥酸无镇静催眠作用当5位H被双取代之后才表现出活性•起效快慢与脂溶性，离解度有关•作用时间长短与代谢速度有关NHNHR1OOOR2NHNHOOOHH31药物的分子与离子形式药物以分子形式透过生物膜，以离子形式发生作用要有合适的解离度以pKa衡量解离度32解离度与pKa[RCOOH]lgpKapH[RCOO]生理条件下，弱酸性物质的解离度：33解离度大不易通过生物膜•巴比妥酸、苯巴比妥酸生理条件下几乎全部解离，无镇静作用。解离度小，分子态易通过生物膜•苯巴比妥、己锁巴比妥分子态50%和90%，易被吸收进入大脑皮层，未解离比例高的己锁巴比妥比苯巴比妥起效更快。34酯水分配系数酯水分配系数脂溶性与水溶性的比值•P=Co/Cw(正辛醇、水)也用logP•水溶性在体液内运输•脂溶性通过生物膜和血脑屏障药物要有适宜的酯水分配系数355位双取代基的总碳数总碳数以4-8为最好•使脂水分配系数保持一定比值•具有良好的镇静催眠作用NHOOOHN36起效快的结构特点碳数超过8，具有惊厥作用在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性•如HexobarbitalpKa为8.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。•若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。NNHOOO37ThiopentalSodium将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加ThiopentalSodium，起效快HNNOOSNa针尖麻醉38代谢速度与药效的关系代谢慢作用时间长•直链烷烃、芳香烃氧化速度慢•不易被排出体外，重吸收代谢快作用时间短•支链烷烃容易氧化39构效关系总结NHNOOOR1R2R3S取代O起效快R3甲基取代起效快R1(R2)=H则无活性，应有2~5碳链取代，或有一苯环取代，R1R2总碳数4~8直链烃或芳烃：长效支链烃或不饱和烃：短效40法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症自2001-04-09起，暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症•苯巴比妥用于癫痫的疗效无争议•但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症NHOOOHN苯二氮卓类Benzodiazepines42地西泮的结构NNClO43地西泮的命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one安定、苯甲二氮卓NNOCl1245744定位氢2-H•置于环系之前含义•表示环上饱和元素的位置•可指示主要功能基NNOCl1245745定位氢2H-1，4二氮杂卓1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮NN124NNOCl1245746定位氢与添加氢用途格式添加氢在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个不是结构位置上的那个由定位号和H，加上圆括号紧接在结构特征定位号的后面定位氢确定环上饱和元素的位置指示主要功能基由定位号和H，置于环系之前NNOCl12457NHNHOOO13547苯二氮卓类药物的结构特点苯环和七元亚胺内酰胺环骈和的苯二氮卓母核NNOCl1245748发现-氯氮卓(利眠宁)Chlordiazepoxide（Librium），第一个苯二氮卓类药物临床治疗神经官能症•如紧张、焦虑和失眠的药物NNClOHN49Chlordiazepoxide的结构简化氧和脒结构•不是活性的必要部分结构简化发现本品•地西泮是第二个苯二氮卓类药物NNClOHNNNOCl1245750地西泮的作用特点较好的抗焦虑和镇静催眠药•安全范围大目前已完全取代巴比妥类等传统的镇静催眠药物51地西泮的合成ClNO(CH3)2SO4CH3C6H5ClN+O.CH3SO4-Fe,HClC2H5OHClNHOClCH2COClC6H12ClNOOCl(CH2)6N4.HClCH3OHNNOCl3-苯-5-氯-嗯呢52理化性质水解性•酰胺键断裂•烯胺键断裂NNClO53NNClONHNOOHNOClClONH2NHOCl+HOONH2可逆水解，不影响生物利用度无活性产物544，5位可逆水解酸性条件下，水解开环中性和碱性条件下，脱水闭环口服地西泮，在胃中4，5位水解开环，进入肠道后，又闭环成原药。不影响生物利用度。55前体药物根据4，5位的可逆水解，可以制造地西泮的前体药物•RO-7355水溶性药物•体内经肽酶水解代谢•中性或碱性环境下，合环成1，4苯并二氮卓ONNHOONH2NH2RO-7355561，2位水解1，2位水解将会降低此类药物的生物利用度进行结构改造，抑制1，2位的水解则提升此类药物的药效在7位，1，2位上都有吸电子基团，降低1，2位水解的机率。NNOCl1245757地西泮的作用与中枢苯二氮卓受体结合安定、镇静、催眠、肌肉松弛和抗惊厥临床上用于治疗神经官能症。58作用靶点中枢二苯氮卓受体GABAA受体、苯二氮卓受体(BzR)、与GABA受体偶联的氯离子通道复合物•苯二氮卓类药物与BzR结合强化了抑制性神经递质GABA与GABA受体的结合。•诱导了Cl-通道的开放强度，增加的Cl-流入胞内，产生超极化而减少突出放电，减少中枢神经原放电，起到中枢抑制作用。59苯二氮卓与GABAGABA：体内抑制性神经递质γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyricacidGABA)苯二氮卓类药物不影响体内GABA的水平苯二氮卓类药物的作用与GABA的水平有关•GABA水平高药物效应强•GABA水平低药物效应弱•这与此类药物作用靶点有关60BenzodiazepinesproducearangeofeffectsfromdepressingtostimulatingthecentralnervoussystemviamodulatingtheGABAAreceptor,themostprevalentinhibitoryreceptorwithinthebrain.ThesubsetofGABAAreceptorswhichalsobindbenzodiazepinesarereferredtoasbenzodiazepinereceptors(BzR).TheGABAAreceptoriscomposedoffivesubunits,mostcommonlytwoα's,twoβ's,andoneγ(α2β2γ).Furthermoreforeachsubunit,multiplesubtypesexist(α1-6,β1-3,andγ1-3).GABAAreceptorswhicharemadeupofdifferentcombinationsofsubunitsubtypeshavedifferentproperties,differentdistributionswithinthebrain,anddifferentactivitiesrelativetopharmacologicalandclinicaleffects.Asmentionedabove,differentbenzodiazepinescanhavedifferentaffinitiesforBzRsmadeupofdifferentcollectionofsubunits.Forinstance,benzodiazepineswithhighactivityattheα1areassociatedwithsedation,whereasthosewithhigheraffinityforGABAAreceptorscontainingα2and/orα3subunitshavegoodanti-a