健择耐药的胰腺癌二线化疗方案――进展与思考

健择耐药的胰腺癌二线化疗方案—进展与思考PP-GC-CN-0354郑宇浙江大学附属邵逸夫肿瘤内科概要晚期胰腺癌治疗概况健择耐药胰腺癌二线治疗现状健择耐药胰腺癌二线治疗新探索概要晚期胰腺癌治疗概况健择耐药胰腺癌二线治疗现状健择耐药胰腺癌二线治疗新探索CACancerJClin.2017Jan;67(1):7-30.美国：2014癌症相关死亡最高的五种肿瘤胰腺癌：危及生命之恶性肿瘤2013:中国癌症相关死亡率陈万青等，2013年中国恶性肿瘤发病和死亡分析。中国肿瘤2017年第26卷第1期转移性胰腺癌的治疗现状：化疗是主导健择单药成为一线标准健择联合厄洛替尼统计学阳性FOLFIRINOX,毒性控制S-1可作为标准治疗健择+S-1一线选择健择联合白蛋白紫杉醇19972007201120135-FUvs.GemBurris/1997Gemvs.Gem+erlotinibMoore/2007Gemvs.Gem+nab-PTXMPACT，VonHoff/2013Gemvs.FOLFIRINOXConroy/2011Gemvs.S-1vs.GSGEST，Ueno/2013201320年：晚期胰腺癌的六大战役(nal-IRI)±FU/FA/20152015纳米脂质体伊立替康+5-FU/LVPCNCCNguideline2017.V22017NCCN指南：美国乃至世界健择是胰腺癌一线治疗基石一线治疗方案：对体能状况良好者健择+白蛋白结合型紫杉醇（GradeA）FOLFIRINOX方案（GradeA）健择单药（GradeA）健择+S-1（GradeA）S-1（GradeA）健择+厄洛替尼（GradeA）健择+尼妥珠单抗推荐参加临床研究2016CSCO:胰腺癌中国专家共识胰腺癌综合诊治中国专家共识（CSCO2016年版）健择是胰腺癌一线治疗基石对体能状况较差者：•健择单药•氟尿嘧啶类单药，S-1、卡培他滨健择耐药二线化疗方案如何选择？概要晚期胰腺癌治疗概况健择耐药胰腺癌二线治疗现状健择耐药胰腺癌二线治疗新探索NCCN指南，2017第二版PCNCCNguideline2017.V2NCCNNCCN指南：GEM耐药后选择择具体方案PCNCCNguideline2017.V25-FU(希罗达)、CPT-11、OXA选择以氟尿嘧啶类药物为基础的化疗方案，包括：纳米脂质体伊立替康+5-Fu/LV（GradeB）•5-FU/LV/奥沙利铂•S-1单药•S-1/奥沙利铂不同：S-1单药S-1/奥沙利铂•卡培他滨单药•卡培他滨/奥沙利铂参加临床研究一线健择，二线治疗方案：CSCO指南：胰腺癌中国专家共识胰腺癌综合诊治中国专家共识（CSCO2016年版）二线化疗比最佳支持治疗更有效（GradeB）可选择健择或氟尿嘧啶为基础的单药化疗最佳支持治疗胰腺癌综合诊治中国专家共识对体能状况较差者，二线治疗方案：胰腺癌综合诊治中国专家共识（CSCO2016年版）NAPOLI-1研究一线健择失败后，二线脂质体伊立替康(nal-IRI)±FU/FA•转移性胰腺癌•既往接受健择为基础化疗进展后患者•(n=417)1:1MM-398120mg/m2q3w5-FU/LV2000/200mg/m2Weekly×4,q6wMM-398+5-FU/LV80mg/m2+4000/400mg/m2,q2w•主要研究终点：OS•次要研究终点：PFS,ORR,CA19-9反馈及安全性Lancet.2016,387(10018):545-57.研究设计PFSOSNal-IRI+FU/FAFU/FAP(Nal-IRI+FU/FAvsFU/FA)N117149PFS(m)3.11.50.0001OS(m)6.14.20.012一线健择失败后，二线脂质体伊立替康(nal-IRI)±FU/FAOettleetal,JCO.2014,32(23):2423-9.NAPOLI-1研究主要研究终点OS达到统计学差异(6.1mvs4.2m)次要研究终点PFS也达到统计学差异(3.1mvs1.5m)最常见毒副作用：中性粒细胞减少、疲劳、腹泻、呕吐2015年10月FDA批准脂质体伊立替康联合5-FU+FA作为一线健择治疗失败后转移性胰腺癌二线方案Oettleetal,JCO.2014,32(23):2423-9.NAPOLI-1研究结论CONKO-003研究1:1•入组人群:n=168CT/MRT确诊一线健择后复发KPS评分≥60疼痛可控足够的血液、肝肾功能分层因素：国家R0vsR1FF组(5-氟尿嘧啶2g/m2，24h+亚叶酸200mg/m2，30分钟)D1、8、15、22OFF组(FF+奥沙利铂85mg/m2)D8、22分层因素一线持续时间临床分期KPS评分主要终点♦OS次要终点♦PFS,毒性Oettleetal,JCO.2014,32(23):2423-9.研究设计一线接受健择失败后，二线奥沙利铂±FU/FAOFFFFPN7684PFS(m)2.92.00.019OS(m)5.93.30.010CONKO-003研究Oettleetal,JCO.2014,32(23):2423-9.奥沙利铂联合5-FU/FAVS.5-FU/FA显著延长总生存期、显著延缓疾病进展时间奥沙利铂联合5-FU/FA可作为健择治疗后进展胰腺癌二线治疗标准方案CONKO-003研究结论Oettleetal,JCO.2014,32(23):2423-9.S-1单药两项日本的II期研究年份研究者入组标准患者数年龄中位（范围）PS研究方案ORRmPFSmOS2009ChigusaMorizane含健择方案一线化疗失败的PAC4062(36–74)KPS80-100S-1口服15%2.0月4.5月2011KentaroSudo含健择方案一线化疗失败的PAC2164(32–75)ECOGPS0-2S-1口服9.5%4.1月6.3月CancerChemotherPharmacol(2009)63:313–319CancerChemotherPharmacol(2011)67:249–254JpnJClinOncol2010;40(6)567–572S-1单药回顾分析2.1m5.8m有一定效果，耐受好S-1/奥沙利铂二线治疗：回顾性研究CancerChemotherPharmacol(2013)72:985–990入组30例含健择方案一线治疗失败的≥2线治疗晚期胰腺癌患者ORR、DCR分别为10%和50%BrJCancer2015;112(9):1428-34.2.8vs3.76.9vs7.4S-1/奥沙利铂II期临床卡培他滨/奥沙利铂II期研究，入组41例含健择方案一线治疗失败的晚期胰腺癌患者Cancer.2008Oct15;113(8):2046-52.中位OS和PFS分别为：23周和9.9周6个月和1年生存率分别为44%和21%34项已发表研究的综合分析•2000-2012期间发表或报告的健择治疗失败后晚期胰腺癌二线治疗研究，共1503例患者AnnalsofOncology24:1972–1979,2013t：临床试验数a：研究组数n：患者例数34项已发表研究的综合分析•健择联合铂类：Rr方面较其他方案改善AnnalsofOncology24:1972–1979,201334项已发表研究的综合分析•健择联合铂类较其他方案有改善PFS趋势PFSOSAnnalsofOncology24:1972–1979,2013•不同方案之间OS无差异34项已发表研究的综合分析OSPFSRR•1996-2010年疗效变迁–RR及PFS：有下降趋势–OS无变化AnnalsofOncology24:1972–1979,2013无论如何：二线治疗，方案疗效有限概要晚期胰腺癌治疗概况健择耐药胰腺癌二线治疗现状健择耐药胰腺癌二线治疗新探索化疗：S1+亚叶酸钙对健择耐药的胰腺癌S-1联合亚叶酸钙无获益化疗：S1+亚叶酸钙AnnalsofOncology27:502–508,20163.8vs2.7P=0.0036.3v6.1对健择耐药的胰腺癌S-1联合亚叶酸钙改善PFSBrJCancer.2017Feb14;116(4):464-471.化疗：S1+伊立替康3.5vs1.96.8v5.8对健择耐药的胰腺癌PFS：IRIS有趋势与S-1单药相比MedOncol.2016April;33(4):37.化疗：mFOLFIRI回顾性分析化疗：白蛋白结合紫杉醇对健择耐药的胰腺癌单药有获益，但样本量小JGastrointestOncol2013;4(4):370-373靶向：厄洛替尼EuropeanJournalofCancer(2014)50,1909–1915对健择耐药的胰腺癌厄洛替尼单药无获益JClinOncol.2007Oct20;25(30):4787-92.靶向：卡培他滨+厄洛替尼CancerChemotherPharmacol(2015)76:1309–1314靶向：Capecitabine+Lapatinib有反应无反应：生存？靶向：联合抑制MEK与PI3K/AKTJAMAOncol.doi:10.1001/jamaoncol.2016.5383靶向：Ruxolitinib(JAK-STAT抑制剂)•JAKs是一种家族激酶包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2•JAKs通过激活STAT转录因子介导激酶信号•Ruxolotinib是一种JAK1和JAK2抑制剂，阻滞通过许多炎症因子的信号通路•Ruxolotinib可减少炎症因子水平，在临床试验中改善骨髓纤维化患者的症状和OS2014ASCOAbs4000靶向：卡培他滨±Ruxolitinib•首要终点：OS•次要终点：临床获益反应（包括疼痛，KPS，镇痛剂使用，体重），ORR(RECIST,确定反应（4周），PFS，QoL,安全性n=64入组患者•组织学确定为转移性PDAC•KPS≥60•健择治疗失败Ruxolitinib（15mgBID,1-21天）卡培他滨（1000mg/m2BID,1-14天）安慰剂（BID，1-21天）卡培他滨（1000mg/m2BID,1-14天）随机化1:1n=632014ASCOAbs4000靶向：卡培他滨±RuxolitinibCRP13mg/L的患者OS显著改善ITT患者OS无显著改善HurwitzH,etal.JClinOncol.2015;33:4039-4047.卡培他滨±Ruxolitinib的III期研究•主要终点:OS•次要终点:PFS,ORR,DoR,安全性/耐受性安慰剂15mgBID+卡培他滨1000mg/m2BIDDays1-14(21-daycycles)Ruxolitinib15mgBID+卡培他滨1000mg/m2BIDDays1-14(21-daycycles)一线化疗失败的晚期胰腺癌患者(JANUS-1:计划入组N=310)(JANUS-2:计划入组N=270)ClinicalTrials.gov.NCT02117479.ClinicalTrials.gov.NCT02119663.HurwitzH,etal.ASCO2015.AbstractTPS4147.O’ReillyEH,etal.ASCO2015.AbstractTPS4146.靶向药物Ruxolitinib：前途？JANUS-1JANUS-2研究编号NCT02117479NCT02119663入组标准转移性胰腺腺癌复发转移性胰腺腺癌首例患者入组时间2014/4/162014/4/17计划患者数，例310270研究组Ruxolitinib+卡培他滨Ruxolitinib+卡培他滨对照组安慰剂+卡培他滨安慰剂+卡培他滨主要终点OSOS次要终点PFS、ORR、缓解持续时间、安全性及耐受性PFS、ORR、缓解持续时间、安全性及耐受性目前状态进行中，停止入组入组86例时，2016年9月终止ClinicalTria