肿瘤免疫逃逸

肿瘤免疫逃逸2015.8.26医学部赵川肿瘤免疫逃逸肿瘤细胞通过自身或微环境改变来逃避机体的免疫识别和攻击肿瘤免疫逃逸的机制免疫逃逸机制•一、免疫抑制•二、免疫耐受•三、免疫衰老免疫抑制•通过自分泌或旁分泌的形式分泌免疫抑制因子：TGF-β、PGE2等。•直接诱导机体产生免疫抑制性细胞：如：Th2细胞、CD4+CD25+Treg细胞等。•MDSCs在外周进一步活化，抑制免疫效应细胞。•肿瘤细胞通过Fas-FasL、PD-1/PD-2-配体等途径介导免疫效应细胞凋亡。•免疫效应细胞活化信号受抑制，免疫抑制活化信号被激活肿瘤微环境代谢•糖代谢改变乳酸是肿瘤细胞酵解最终产物，可作为肿瘤转移和总生存期的标志。细胞外乳酸的效应：①阻碍单核细胞向DC转化；肿瘤细胞释放乳酸②抑制DC和CTL释放细胞因子；③抑制单核细胞迁移；④降低CTL的功能。Tre不受影响T细胞活化能量（糖酵解）免疫细胞分泌乳酸受抑制免疫细胞死亡PH降低CTL低肿瘤微环境代谢•氨基酸代谢精氨酸含量下降抑制T细胞功能，尤其是CD8+T细胞NO抑制MHC-Ⅱ分子，从而抑制T细胞增殖。•色氨酸代谢为T细胞增殖所必需其缺乏会导致活化T细胞停滞于S期。IDO（吲哚胺双加氧酶）为色氨酸分解酶肿瘤细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、Tre均可分泌IDO肿瘤微环境代谢•脂类代谢肿瘤患者DC吞噬脂类并积聚于细胞内，从而影响DC成熟，导致不能有效激活Th1细胞和CTL。对抗肿瘤免疫起负调控作用DCTH1和CTL不能激活诱导Th0分化为Tre吞噬脂类肿瘤细胞在免疫抑制中的作用血管内皮生长因子（VEGF）促进肿瘤心血管形成，抑制DC发育IL-10双向调节作用，拮抗IL-2、IFN-γ等，促进Th1/Th2平衡向Th2漂移TGF-β降低肿瘤表面MHC-Ⅱ类分子表达，从而抑制CTL增殖分化，抑制DC成熟和分化。PGE2抑制DC表达共刺激分子CD80/CD86，抑制DC的抗原呈递趋化因子CCL2/MCP-1、CCL5/RANTES等趋化并聚集DC，使T细胞活化受阻。NO抑制淋巴细胞的功能免疫耐受•肿瘤抗原：不表达、免疫原性弱、被封闭。•肿瘤细胞MHC表达异常MHC-I类分子表达降低或缺失。•肿瘤细胞黏附分子、共刺激分子表达下降或缺失。封闭因子•封闭肿瘤细胞表面的抗原表位或效应细胞的抗原识别受体①封闭抗体：与肿瘤细胞膜抗原结合并封闭之。»②可溶性肿瘤抗原：可溶性Fas（sFas），阻止FasL与Fas的正常结合，抑制其介导的凋亡。»③抗原抗体复合物：抗体与肿瘤抗原结合，抗原封闭淋巴细胞表面识别受体。活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡(activationinducedcelldeath,AICD)»可溶性肿瘤抗原调节性T细胞的作用外周自身反应性T，B细胞的活化受调节性T细胞的抑制，维持自身耐受。Tre主要表现在免疫无能性和免疫抑性制两方面高浓度IL-2、CD3单抗等抑制T增殖调节性T细胞的抑制作用免疫衰老•随着年龄的增长，机体免疫系统抗肿瘤免疫应答能力逐渐下降。•主要机制：免疫效应细胞的减少及免疫耐受信号通路的活化。•增龄导致的胸腺萎缩，机体免疫功能降低。衰老相关T细胞分化变化衰老导致T细胞信号转导改变•TCR•CK•APC•NaiveT•记忆T细胞•IL-2•MAPK•ZAP-70•NF-AT总结肿瘤免疫逃逸机制与肿瘤细胞有关的因素与宿主免疫系统有关的因素①肿瘤细胞抗原的缺失和抗原调变①宿主抗原递呈功能缺陷②肿瘤细胞的“漏逸”②宿主免疫耐受状态③肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下③宿主体内的免疫促进因素：封闭因子④肿瘤细胞导致的免疫抑制：TGF-β、VEGF、PGE2等④宿主的免疫抑制状态或免疫缺陷：放化疗、免疫抑制剂的应用等。⑤肿瘤细胞缺乏共刺激信号⑥肿瘤细胞表达FasL，抗凋亡。肿瘤微环境特点免疫逃逸的肿瘤治疗应用方向谢谢