中药及中成药临床 应用的安全性与有效性

中药及中成药临床应用的安全性与有效性南京中医药大学刘汉清教授（博士生导师）（国家执业药师认证专家国家药品价格评审专家中华中医药学会全国中药制剂学会副会长国家执业药师考试大纲与应试教材编审委员江苏省药学会药剂专业委员会副主任）中药与中成药在临床药疗中具有极其重要的地位和作用。药物用得好，可以药到病除；用得不好，不仅于病无补，还可能导致不良反应，以至增添新病。中药及中成药临床应用中的有效性和安全性缺一不可，尤其是安全性问题，历来备受关注。为确保中药及中成药临床应用的安全性与有效性，必须掌控好药品从研发、注册、生产到流通、使用等各个环节，同时要充分发挥药品零售环节中执业药师的作用，提高药学服务质量。一、对中药及中成药安全性问题的回顾与传统认知（一）近年来中药及中成药安全性问题的回顾药物是一把双刃剑，在发挥治疗作用的同时，也可能影响机体的正常生理活动，甚至导致严重的不良反应，发生中毒事件。近些年来，中药及中成药也出现了许多安全性问题，而且有明显逐年增多的迹象。1915～1994年80年间，在110种医药期刊中有关中药中毒和不良反应的报道累计病例6061个，其中，50年代以前26例，60年代147例，70年代398例，80年代2217例，1991年～1994年的4年中就有3273例，呈急剧攀升趋势。国家药品不良反应监测中心2003年收到不良反应报告36852份，其中10%为中药不良反应。截止2004年5月，世界卫生组织（WHO）共收到有关草药的可疑不良反应报告就达11716份。影响较大的国内外中药安全性问题事件ƒ日本小柴胡汤事件ƒ千里光事件ƒ云南白药中毒致死事件ƒ鱼腥草注射液被停用事件ƒ马兜铃酸事件ƒ含砷、汞中药安全性事件（二）关于中药及中成药安全性与有效性问题的传统认知和中药毒性理论1.关于中药及中成药安全性与有效性的传统认知中医用药对中药毒性历代是有充分认识的y“神农尝百草，日遇七十毒”y《神农本草经》根据药物有毒无毒分为上中下三品，下品即指有毒药材，不可多服久服y历代发明炮制毒性药材技术，达到降毒祛毒目的y对中药用量的归纳，如“细辛不过钱”y对配伍如“十八反”的总结等只是到了近代，由于诸多原因，出现中药及中成药安全无毒的片面论调，以至乱用、滥用的错误，导致近年来中药及中成药不良反应病例不断增加，严重中毒病例屡屡发生，甚至过去被认为完全无毒的人参、甘草等也有引起不良反应，甚至死亡的惨痛教训。有毒无毒是中药药性理论的重要组成部分，正确认识中药的毒性很关键。正确认识、全面掌握中药有毒无毒的理论，对指导临床合理用药有着重要意义。要弄清中药有毒与无毒的内涵，首先必须从文字学入手，弄清“毒”字的本意。汉代许慎《说文解字，第一篇下》云：“毒，厚也。”清代段玉裁在《说文解字注，第一篇下》注云：“‘毒’兼善恶之辞，尤‘祥’兼吉凶，‘臭’兼香臭也。”2.正确认识中药毒性理论也就是说，所谓“毒，厚也”的厚，其本意应该是一个中性形容词，表示“多也”、“重也”、“剧也”、“峻烈也”等。据此推之，“恶而厚”可谓之为‘毒’，“善而厚”也可谓之为‘毒’。语言是不断发展的，时至今日“毒”字的含义已转化为多指“恶而厚”（害），而极少指“善而厚”（好），所以，大多数人只知道“毒”字有“恶”的含义，却不知道其为中性形容词，表示“多也”，“厚也”等，还有善的含义。中药的毒性有广义和狭义之分。狭义的毒或有毒，即单指药物对人体的伤害。一般来说，凡有毒的药物，大多性质强烈，作用峻猛，极易毒害人体，常用治疗量幅度较小或极小，安全性低。用之不当，药量稍有超过常用治疗量，即可导致不良反应。药如砒石，千金子，巴豆，芫花，乌头，马钱子等。广义的毒或有毒，具体有二：①药物的总称。“是药三分毒”，即指凡药均可谓之为毒药。正如明代《类经》卷十二云：“毒药者，总括药饵而言，凡能除病者，皆可称之为毒药”；卷十四又云：“凡可辟邪安正者，皆可称之为毒药。”②药物的偏性。凡药必有偏性，有偏性才可称其为药。每种药物都具有各自的偏性，或散或收，或升或降，或寒或热，或补或泻，或润或燥等。药物之所以能治疗疾病，就在于它具有某种或某些特定的，有别于其它药物的偏性。临床医生每取其偏性，以祛除邪，调节脏腑功能，从而纠正阴阳之盛衰，调整气血之紊乱，最终达到愈病疾、强身健体之目的。药物或药物的偏性，对人体有双重作用，既能祛邪疗疾，使阴阳失衡的病体恢复阴阳平衡；又能造成伤害，偏性导致阴阳失衡。某些药物性质比较平和，常用治疗量幅度较大，安全系数较高，临床应用时，只要合理对证，当常量或稍大于常量应用时，不会损害人体，但大量应用则可对人体造成伤害，如大黄苦寒，功能泻热通肠，若常量应用可治火热上攻或热结便秘，而大量或超大量应用则伤阳败胃；人参味甘而微温，功能补气生津，益智安神，若常量应用可治气虚欲脱及气津两伤等证，而大量或超大量应用则可引发滥用人参综合征，轻则火热上炎、口鼻出血，重则兴奋狂躁，乃至于死亡等。另一部分则偏性甚弱，作用平和，即使大量或超大量应用，也不会对人体造成伤害，如浮小麦、山药、茯苓、赤小豆、薏苡仁等药食两用之品。根据中药毒性大小及作用强弱常分为大毒（或云剧毒）、有毒（或云常毒、）小毒、无毒等四个标准。其中大毒者，力最强，如砒霜、巴豆、斑蟊等；常毒者，力次强，如牵牛子、硫黄等；小毒者，力较强，如花椒、吴茱萸、细辛等；无毒而偏性突出者，力亦较强，如生地黄、蒲公英、大青叶等，无毒而偏性不突出可作为食物常用。二、关于中药及中成药安全性与有效性的现代理念（一）毒性成分与临床用药的安全性及有效性含不含有毒成分，是判断药物毒性的主要依据之一。不同毒性中药其毒性成分不同，中毒症状也有差异，常见的毒性中药有：1．含乌头碱类中药：主要有川乌、草乌、附子、雪山一支篙等，病人中毒后表现为恶心，呕吐，腹痛，腹泻，头昏眼花，口舌及四肢发麻，继之瞳孔散大，视觉模糊，呼吸困难，手足抽搐，烦躁不安，心悸，血压下降，最后表现为呼吸、循环衰竭。2．含莨菪碱类中药：主要有洋金花、天仙子、闹洋花、华山参，病人中毒后表现为颜面潮红，口干咽燥，烦躁不安，瞳孔散大，幻觉，呼吸困难，甚至惊厥，昏迷等。3．含番木鳖类中药：主要有马钱子，病人中毒后最初表现为四肢轻微抽搐，咀嚼肌及颈部肌肉有抽搐感，咽下困难，精神不安或失常，然后出现强直性痉挛，严重时呼吸麻痹而死亡。4．含秋水仙碱类中药：主要有山慈姑、光慈姑等，病人中毒后表现为电解质紊乱，酸中毒，肾小管坏死，急性肾功能衰竭等。5．含氢氰酸类中药：主要有苦杏仁、桃仁、白果等，病人中毒后表现为头痛，眩晕，恶心，呕吐，呼吸困难，紫绀，昏迷抽搐等。6．含吗啡类中药：主要有罂粟壳、阿片等，病人中毒后表现为昏迷，呼吸深度抑制，瞳孔极度缩小呈针尖样，血压下降，紫绀等，严重时因呼吸麻痹而死亡。7．含强心苷类中药：主要有夹竹桃、洋地黄、蟾酥等，病人中毒后表现为食欲不振，恶心，呕吐，头痛，色视模糊，心律失常等。8．含马兜铃酸类中药：主要有关木通，马兜铃、广防己、朱砂莲、寻骨风等，病人中毒后表现为乏力，消化道症状，多尿，夜尿，同时伴有肾小管功能障碍。9．含毒性蛋白类中药：如巴豆中的巴豆油主要含有毒性球蛋白，能溶解红细胞使局部细胞坏死；如蓖麻子中蓖麻毒蛋白，能损伤肝肾，溶解红细胞，并对呼吸中枢，血管运动中枢有麻痹作用。10．含金属类中药：如砒霜、雄黄含有砷，急性中毒者出现口腔、胃肠道黏膜水肿、出血、坏死等；轻粉、朱砂含有汞，中毒后出现精神失常，胃肠道出血，急性肾功能衰竭等。一般来说，有毒的药物必含有毒成分，而含有毒成分的药物，整体并不一定显示有毒。中药的毒性成分与整体毒性，既有内在联系，又有差异。有的中药在有毒成分存在的同时，还含有某些相应的拮抗成分，如人参皂苷B、C有溶血作用，但人参皂苷A则有抗溶血作用，故人参总体并不显示溶血作用。有的中药，所含糖类、维生素C、某些蛋白质及胶质等成分又有程度不同的缓解毒性作用。有的中药，虽含有毒成分，但因含量微小，作为整体时中药往往不显示毒性，如甜杏仁、桃仁、郁李仁等。在判定某味中药是否有毒时，除注意研究其是否含某种毒性化学成分外，还应从整体角度去研究它是否能毒害人体。（二）中药与中成药不良反应发生机理的初步探讨中药与中成药不良反应发生的机理比较复杂，可简单归结为甲型和乙型两类。甲型不良反应是由于药物药理作用增强所致，与剂量无关，这种不良反应可以预测，发生率高，但死亡率低；乙型不良反应与正常药理作用无关，是一种异常反应，通常难以预测，常规药理实验不能发现，发生率虽低，但死亡率高。1.甲型不良反应发生机制①药动学因素药物的吸收多数药物口服后，吸收的量和速度会影响药物不良反应的发生。脂溶性药物容易在肠道内吸收，在较短的时间里就达到较高的血药浓度，从而引起甲型不良反应。非脂溶性药物在消化道里吸收不规则，不完全，个体差异大，给予同样剂量，在某些病人还没有出现疗效时，另一些患者已发生不良反应。药物的分布药物在循环中分布的量和范围受局部血流量和药物穿透细胞难易的影响，与血浆中药物游离型、结合型也密切相关。循环中血浆蛋白含量相对稳定，与药物的结合部位和结合容量都是有限度的，随着药物量的增加，血浆蛋白结合达饱和，略增加药量，就可使血中游离型药物剧增，导致药效增强或毒性反应。如服用血浆蛋白结合率为99％的双香豆素后，再服用结合率为98％的保泰松，由于保泰松与蛋白亲和力高于双香豆素，保泰松可将双香豆素从蛋白结合中置换出来，使双香豆素被游离，从而使血中的双香豆素成倍增加，使其抗凝血作用增强而导致出血；同样，老年人、病程较长的慢性病人、长期处于营养不良状况的患者，可因血中蛋白含量降低而增加不良反应发生率。不同药物对人体不同器官、组织细胞的亲和力是不一样的，从而可引起不同的不良反应。例如氯喹对黑色素有高度亲和力，可高度蓄积在含黑色素的眼组织中，从而引起视网膜变性。药物的代谢药物代谢主要在肝脏中进行，第一阶段主要进行氧化、还原或水解，第二阶段进行葡萄糖醛酸化、乙酰化、甲基化等，在肝细胞内质网中，药物经微粒体氧化酶进行氧化。药物的氧化速率主要取决于基因遗传，个体之间有很大差异。某些药物代谢存在酶促作用或酶抑作用。药物的酶抑作用可抑制肝微粒体酶的氧化作用，因而导致某些经肝氧化代谢的药物产生甲型不良反应。神经递质、激素和某些维生素主要通过与特异受体结合，从而发挥药理作用。个体间的受体不但在数量上不同，而且受体的敏感性也可受其他药物的影响。药物的排泄大多数药物主要经肾脏排泄。婴儿、老年人、肾脏疾病患者等，由于肾小球滤过功能不足或减退，使这些药物从体内的排泄不畅，药物在体内的滞留时间延长，血药浓度维持在较高的水平，从而引起甲型不良反应。②体内离子平衡因素有些药物不良反应的发生是由于干扰了体内的离子平衡。例如强心苷通过抑制Na、K－ATP酶，增加心肌细胞内的Ca而产生正性肌力作用，使心肌收缩力加强；当中毒量的强心苷严重抑制Na、K－ATP酶，可引起细胞内的Na、Ca明显增加，使细胞内Ca超负荷。过量的Ca可引起细胞内Ca释放和再摄取的自发循环，并可诱导产生由Ca携带的内向电流，引起后去极，这是强心苷中毒引起心律失常的原因之一。③受体调节异常因素受体除对机体生理和生化过程的调节作用以外，受体本身也受多种激素乃至生理、药理和病理的调节。受体的数量和质量总是处在动态平衡状态。如长期用受体拮抗剂可致受体的高反应性、超敏性或向上调节，突然停药可引起反跳反应，使病情加重或恶化。再有，受体功能的异常可能是某些疾病发病的原因，如胰岛素抵抗性糖尿病就可能与胰岛素受体的自身免疫性衰减有关。2.乙型不良反应发生机制①药物因素不良反应因制剂中未除尽的杂质或因制剂辅料，或化学合成中产生的杂质，或药品在贮藏保管、运输过程中的化学变化产物所致，不是药物有效成分本身引起。如我国发生的梅花K药害事件，即由四环素的降解产物差向四环素和脱水差向四环素（分别是四环素的70倍和250倍）引起的乙型不良反应。又如青霉素的过敏反应，主要由于其分解或降解产物青霉噻唑酸、青霉烯酸等与机体血浆蛋白结合形成抗原而引起。②机体因素患者体内在遗传、新陈代谢、酶系统方面存在一些异常或缺陷