中药新药临床试验相关问题与分析

1中药新药临床试验相关问题与分析主讲人：张磊药品审评中心2主要内容前言中药新药临床研究的特点临床设计中的主要问题及分析临床报告中的主要问题及分析结语3前言中药新药研究的基本过程中医理论必要的临床前研究临床研究上市Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期4前言临床研究Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期药代耐受性探索确证扩大适应症、剂量、治疗方案、初步效应……随机对照盲法重复临床运用5前言中药新药临床研究应符合临床研究的一般原则中药新药有其特点，决定了临床设计上有特别需要关注的地方6前言中药新药临床为什么会有特殊考虑？1、有中医理论的指导2、中药物质基础复杂7中药新药临床研究的特点一、中医理论的指导作用二、不同分类与临床设计三、符合中医特点的疗效评价8一、中医理论的指导作用能提供什么？中医理论对病因病机的认识适应症临床实践经验初步效应对药性、处方认识剂量给药方案……中药新药临床研究的特点9一、中医理论的指导作用因此，中医理论指导下开发的新药：其非临床研究和早期的临床研究部分地被中医理论所代替；其效应特点、评价标准均应体现中药特点中药新药临床研究的特点10一、中医理论的指导作用但是：对于中药新药中医理论三因制宜对群体用药的有效性认识不够随证加减对长期运用的安全性认识不够传统理论对现代疾病认识有待深化中药新药临床研究的特点11一、中医理论的指导作用因此，虽然有中医理论指导：仍需要必要的临床前研究，尤其是安全性评估；仍需要临床研究以验证其疗效，尤其是以现代医学疾病为研究对象者；仍需要足够样本量，以观察群体、长期用药的安全性。中药新药临床研究的特点12一、中医理论的指导作用•哪些属于中医理论指导的新药？中药复方制剂有效部位制剂有效成分制剂中药新药临床研究的特点13一、中医理论的指导作用因此，对于中医复方制剂----认真进行针对该适应症病因病机、治法、处方、药味的中医理论研究，并清晰地阐述，有着十分重要的意义中药新药临床研究的特点14一、中医理论的指导作用进行理论研究的目的1、用中医理论阐明立题依据、处方合理性；2、说明对于临床前有效性的支持3、提供临床设计中所需的信息中药新药临床研究的特点15一、中医理论的指导作用基本内容：1、用中医理论对所治疾病的病因病机进行论述；2、根据病因病机所确定的治法与处方的论述；处方中药味的论述；3、临床应用经验的论述：处方来源及演变、剂型、给药方式、疗程、所治病证的情况、各种标准、效果中药新药临床研究的特点16一、中医理论的指导作用问题：1、不重视中医理论研究：表现为：不提供中医理论论述；或提供的资料表明中医理论不支持其立题2、理法方药不一致表现为：病机与治法不符；治法与处方组成不符。3、对处方论述不考虑其综合功效表现：仅是单味药物的功效堆砌中药新药临床研究的特点17一、中医理论的指导作用小结1、中医理论研究对于研发中药新药有重要意义2、临床设计时需考虑中医理论和人用经验提供的信息3、应重视理论研究及文献资料的撰写中药新药临床研究的特点18二、不同分类与临床设计中药按注册分类分为11类，新药按物质基础不同分为中药复方制剂、有效部位制剂、有效成分制剂三大类不同的物质基础，中医理论对其支持作用程度不同，需要通过临床研究中回答的问题也不同，因此其临床设计思路不同中药新药临床研究的特点19二、不同分类与临床设计复方制剂：中医理论指导下组方和应用；多数原方或处方中药味有临床应用历史；用药方案已初步确定；对处方的耐受性已有一定认识；对一些现代医学疾病的认识需进一步深化中药新药临床研究的特点20二、不同分类与临床设计有效部位制剂：多数来源于中医理论，但一般经特殊工艺提取富集了某类物质；大部分无临床应用经验；对剂量、给药方案等均较少认识；对毒性的认识已不能用其来源的传统药材来推论中药新药临床研究的特点21二、不同分类与临床设计有效成分制剂：经特殊工艺提取富集了某种单体成分，纯度高于90%；基本不能用中医理论指导用药；一般无临床用药经验；对用法用量、耐受性无认识；从研究的目的看，在于增强作用强度，集中作用靶点，因此，有必要明确该物质在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程。中药新药临床研究的特点22二、不同分类与临床设计临床研究需要回答：1、复方制剂：验证中医理论指导的临床疗效和安全性2、有效部位制剂：人体耐受性；剂量研究；有效性的探索和确证；安全性3、有效成分制剂：人体吸收、分布、代谢、排泄规律；耐受性；剂量研究；有效性的探索和确证；安全性；必要时进行药物相互作用研究等中药新药临床研究的特点23二、不同分类与临床设计中药新药二期临床1、探索什么？----根据需要进行探索例如：适应症，剂量，初步效应，给药方案……2、怎么探索？----可以设计多个临床试验中药新药临床研究的特点24三、符合中医特点的疗效评价治疗目的：阴平阳秘，使患者以享天年。重视症状疗效观察：包括与疾病相关的和不相关的症状改善中药新药临床研究的特点25三、符合中医特点的疗效评价-----对于一些目前不能治愈的疾病，观察患者生存质量的提高是非常有意义的，也是中医疗效特点之一。1、采用公认的QOL量表2、结合中医治疗疾病特点中药新药临床研究的特点26临床设计中主要问题及分析一、关于试验目的二、关于有效性三、关于安全性27一、关于试验目的1、试验目的不明确。2、未按不同的临床定位设计不同的方案临床设计中主要问题及分析28一、关于试验目的1、各试验的目的不明确目前临床常见试验有：（1）耐受性试验（2）探索性试验（3）确证性试验（4）特殊规定的试验临床设计中主要问题及分析29一、关于试验目的！不同的试验应有不同的目的，因而有不同的设计临床设计中主要问题及分析30一、关于试验目的2、未按不同的临床定位设计试验中药新药可根据开发目的（临床定位）分为：针对病因和发病机理的治疗用药；针对主要替代指标的治疗药；缓解症状用药；辅助用药；增效、减毒药等临床设计中主要问题及分析31一、关于试验目的怎么确定？----根据中医理论和人用经验；----根据非临床研究结果；----根据二期临床研究结果；----甚至开发者的意愿临床设计中主要问题及分析32一、关于试验目的例如：中医治疗糖尿病这一适应症可以有以下定位：降糖药缓解症状药针对并发症的药物临床设计中主要问题及分析33一、关于试验目的辅助用药的设计考虑要点：1、明确用药目标；2、明确基础治疗目标；临床设计中主要问题及分析34一、关于试验目的举例说明----一个设计的失败之处试验目的：观察XXXX丸对甲状腺机能亢进症阴虚火旺证候的临床疗效及安全性。治疗组：XXXX丸，口服每次4克，每日3次；病情为轻度、中度的患者，加服他巴唑，每次5mg，每日3次；病情为重度的患者，加服他巴唑，每次10mg，每日3次；临床设计中主要问题及分析35一、关于试验目的对照组：XXXX丸安慰剂，口服每次4克，每日3次；病情为轻度、中度的患者，口服他巴唑，每次10mg，每日3次；病情为重度的患者，口服他巴唑，每次15mg，每日3次；临床设计中主要问题及分析36一、关于试验目的疗程为3个月。在试验期间，当症状减轻或消失，体重逐渐恢复，心率减慢至80次/分左右，T3、T4检查在正常范围以内，开始他巴唑减量，每4周左右递减他巴唑5mg，保持患者的甲状腺功能稳定在正常状态，逐步过度到维持阶段。临床设计中主要问题及分析37一、关于试验目的评价者的疑问：在两组基础有效治疗不一致的情况下（即基线不可比），加载中药治疗，不能评价中药的疗效临床设计中主要问题及分析38一、关于试验目的ﭻ研究者的想法：（1）一般来说，中药作用缓慢，而甲亢患者如不能及时控制病情，易发生甲亢危象，危及生命安全，因此，从临床用药安全性角度考虑，试验组采用合并用药；（2）正式试验前，曾对10例病人进行了预试验，给服XXXX丸，未加用他巴唑，部分受试者服药一、二周T3、T4无变化因此不愿继续用药完成试验，提示XXXX丸临床起效较慢，因此，从受试者依从性角度考虑，试验组采用合并用药；临床设计中主要问题及分析39一、关于试验目的（3）他巴唑治疗甲亢存在量效关系，剂量不足不能有效控制病情，因此，从伦理学角度考虑，对照组用全量他巴唑；（4）他巴唑治疗甲亢，只要按规定用足剂量，“据文献检索，其有效率几乎都在90%以上”，“如试验组采用他巴唑全剂量加XXXX丸，那么所留下的可反映XXXX丸效应的空间几乎就没有了”，因此，从体现受试药的效应考虑，试验组用半量他巴唑加受试药物；（5）“他巴唑耗用量减少是本项目试验中评价受试药的一个效应指标”。临床设计中主要问题及分析40一、关于试验目的审评人员的疑问：1、半量的他巴唑对患者的疗效怎样？---无试验前的评价与筛选；2、文献报道该剂量（半量）对部分患者是有效的；3、该试验也不能说明此中药能在多大程度上减少他巴唑的用量。临床设计中主要问题及分析41一、关于试验目的！因此，不同的临床定位，应用不同的设计临床设计中主要问题及分析42关于有效性1、未按确定的目的进行设计2、基线可比性方面3、疗程确定不合理4、病例选择方面5、疗效判断方面6、对照药选择临床设计中主要问题及分析43二、关于有效性1、不根据确定的目的进行设计怎样说明药物有效？有以下三种方式：（1）说明一种治疗的效果优于另一种治疗的效果----优效性试验。如：安慰剂对照的有效性试验优于阳性对照药的有效性试验目的：结论应说明试验药物是否优于对照药临床设计中主要问题及分析44二、关于有效性（2）两种治疗效果的差异不超过预先设定的范围----等效性试验。如：仿制药时证明两者具有相同的效果证明疫苗生产过程中批间的一致性临床设计中主要问题及分析45二、关于有效性（3）证明新的治疗方法效果不低于一个现有的治疗方法，其结果在预先设定的范围内----非劣性试验。如：当安慰剂对照不符合伦理学要求时，可通过与已上市药的非劣性比较，来建立新药的有效性；说明一个药物在具有更好的耐受性的同时，疗效不低于其他药物临床设计中主要问题及分析46二、关于有效性目前的问题：？在设计方案时不知道将进行的是哪一类型的试验？临床试验未按设计类型完成？等效性或非劣性试验设计时因为阳性对照药缺乏历史数据而遇到困难临床设计中主要问题及分析47二、关于有效性？按优效性试验进行设计，未得出最后的结果。如：与对照组比较，P0.05，得出与对照药疗效相似的错误结论？应进行非劣性设计的试验按优效性设计，如改剂型品种；ﺦ其结果是回答不了想要回答的问题临床设计中主要问题及分析48二、关于有效性呼吁：1、有效性是药品的生命，应重视中药新药的有效性研究；2、科学设计，为注册提供充分的有效性依据；3、按设计完成试验，不要局限于最低病例数。临床设计中主要问题及分析49二、关于有效性2、基线可比性问题--重要的因素未考虑（1）病情：在未以病情分层随机的情况下，有时会出现。特殊的情况是：某些反映病情的指标以均数来进行两组比较时，常不能反映其实际情况，建议可用分组的计数资料比较，如血脂、血压等临床设计中主要问题及分析50二、关于有效性（2）合并治疗：在设计阶段，合并治疗常设计为两组均用相同的合并治疗方案。但一些情况下，相同的治疗方案并不意味着对疗效评价的影响相同，如降糖药、降压药等，因为其用药的个体化要求，建议以对病情的控制作为可比性考虑的因素临床设计中主要问题及分析51二、关于有效性3、疗程确定不合理：表现：1、未考虑疾病的发展规律，不能排除疾病自愈的影响2、只考虑疾病，不考虑试验目的临床设计中主要问题及分析52二、关于有效性4、病例选择不明确或不合理？不明确：仅有诊断、辨证标准，但纳入标准不明确？不合理：未考虑临床的实际情况，纳入病人太重或太轻，或太宽，增加了临床观察的难度临床设计中主要问题及分析53二、关于有效性？诊断标准未采用最新、公认的标准，导致对纳入病例的怀疑？诊断标准和辨证标准存在矛盾或不可操作性临床设计中主要问题及分析54二、关于有效性5、疗效评价方面：？主要疗效指标与试验目的不符合：如治疗糖尿病并发症的