中药注射剂不良反应与合理使用原则

中药注射剂不良反应与合理使用原则周冠强中药注射剂的定义中药注射剂是指中药材经提取、纯化后制成的供注入人体的溶液、乳液及供配置成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂，种类包括注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液，可用于肌内、静脉注射或静脉滴注等。中药传统给药方式（煮膏丹丸散酒，口服和皮肤给药）。口服是最常用的给药途径，有吸收屏障，药物经胃肠道吸收可受很多因素影响如服药时的饮水量、是否空腹、胃肠蠕动度、胃肠道的pH值、药物颗粒大小、与胃肠道内容物的理化性相互作用（如钙与四环素类抗生素形成不可溶的复合物引起吸收障碍）等。胃肠道分泌的酸和酶以及肠道内菌群的生化作用均可能在药物未被吸收时即使之破坏，如一些青霉素类抗生素因被胃酸迅速灭活而口服无效，多肽类激素如胰岛素因在肠内被水解而必须采用非胃肠道途径给药。首关效应从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强，或由胆汁排泄的量大，则使进入全身血循环内的有效药物量明显减少，有的药物在被吸收进入肠壁细胞内而被代谢一部分。静脉注射避开了吸收屏障而直接入血，故发挥作用快。但因其以很高的浓度、极快的速度到达靶器官，故也最危险。发生严重不良反应的可能性比其他给药途径要大。2011年全国共收到药品不良反应/事件报告数量852,799份，给药途径以静脉注射为主，占55.8%；其次为口服给药，占39.3%。中药注射剂为中国所独有，它突破了中药传统给药方式，是中药制剂研究的创举，已成为临床治疗的独特手段，是目前中药临床用药的主要剂型之一。目前，全国有400多家企业生产已有批准文号的中药注射剂共109种（包括59种单味药及50个多味药），年销售额超过200亿元，年使用量超过4亿人次。随着中药注射剂的广泛使用，中药注射剂不良反应/不良事件时有发生，多起与中药注射剂相关的安全性事件（如鱼腥草、刺五加、茵栀黄、双黄连、清开灵等）使中药注射剂的安全性受到社会各界广泛关注，并陷入信任危机。国家药品不良反应监测中心病例报告统计表明，使用鱼腥草注射液等7个注射剂（见附件）后引起过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心悸、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，已明确显示该类药品存在临床用药安全隐患。2006年06月01日《关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的通告》国食药监安[2006]218号。根据《药品管理法》和《药品管理法实施条例》的有关规定，国家食品药品监督管理局决定自通告之日起，在全国范围内暂停使用鱼腥草注射液等7个注射剂，暂停受理和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的各类注册申请。我局将组织对该类药品进行再评价。2009年，安徽、云南和江苏三省，却先后有3名患者，注射了黑龙江多多药业有限公司生产的双黄连注射液之后，死于严重不良反应。2009年2月11日，卫生部、国家食品药品监督管理局接到青海省报告，青海省大通县3名患者使用标识为黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的双黄连注射液（批号：0809028、0808030，规格20毫升/支）发生不良事件，并有死亡病例报告。卫生部、国家食品药品监督管理局紧急通知暂停使用和销售黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司产“双黄连注射液”不良事件与不良反应的定义正确区分中药注射剂使用过程中的不良事件与不良反应，有利于解决中药注射剂的安全性问题。药品不良反应的定义我国《药品不良反应监测管理办法》中药品不良反应的定义为：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。这一概念亦被用于已上市的医药产品，当使用正常剂量时发生的有害或不期望的药物反应亦称为药物不良反应。药品不良反应主要包括副作用、毒性作用、后遗效应、变态反应、继发反应、特异质反应、药物依赖性、致癌、致突变、致畸作用等。界定药品不良反应的二个重要因素是：合格药品，正常/规定用法用量。发生不良反应的原因可能与药物本身特性及患者体质因素等密切相关。不良事件（adverseeven，AE）因不合格药品，或非正常用法、超大剂量使用情况下出现的有害或不期望的药物反应不属于药物不良反应，而属于药物不良事件。部分中药注射剂安全性报告将两者混淆，相对夸大了中药注射剂的不良反应。目前国家不良反应监测中心的部分通告中亦没有明确区分ADR和AE。中药注射剂不良反应概况《中国药物应用与监测》2010年6月第7卷第3期“中药注射剂不良反应特点与规律的文献调研”收集到1993–2009年源于各级不良反应中心或各级医院的不良反应报告表总结、研究者自发收集的不良反应病例分析或者医院集中监测的文献34篇，共有病例8442例，文献来自全国12个省市，文献病例不存在时间和地区上的重复引用不良反应发生排行前5位的TCMI品种及病例数：1.双黄连注射液842、2.清开灵注射液706、3.鱼腥草注射液433、4.复方丹参注射液335、5.葛根素注射液276。国家不良反应监测2011年度报告，中药注射剂不良反应/事件报告数量排名前3名的药品分别是清开灵注射剂、双黄连注射剂和参麦注射剂。TCMI不良反应病例的年龄分布年龄段≤20岁21~40岁41~60岁≥61岁构成比％17.60%21.01%25.56%35.83%可见，各年龄段均可发生不良反应，而且随着年龄增长，不良反应发生的构成比明显增加。不良反应发生时间分布TCMI不良反应在1h内发生的构成比为67.31%，1d内发生的构成比为84.85%，表明TCMI不良反应大多数集中在用药1d之内发生，而且其发生频率与发生时间呈反比。不良反应累及器官或系统及其临床表现皮肤及附件损害全身性损害消化系统损害神经损害呼吸系统损害心血管系统损害用药部位损伤血液系统损害泌尿系统损害其他损害3007例，占36.91%，1790例，占21.97%936例，占11.49%930例，占11.42%568例，占6.97%，556例，占6.82%206例，占2.53%44例，占0.55%18例，占0.22%87例，占1.07%皮肤及附件损害，主要表现为各类皮疹、紫癜、瘙痒、皮肤潮红、黏膜水肿或颜面水肿等；全身性损害，主要表现为过敏性休克、过敏性（样）反应、寒战、发热、药物热、全身不适等；消化系统损害，主要表现为恶心、呕吐、呃逆、口苦、纳呆、胃灼热感、腹胀、腹痛、腹泻、便血、便秘、肝损害等；神经损害，主要表现为头晕、头痛、头胀、惊厥、烦躁、意识不清、抽搐、嗜睡、睡眠不安、失眠，耳鸣、视觉异常、癫痫样表现；应累及器官或系统及其临床表现其他损害：鱼腥草注射液引起的不良反应鱼腥草注射液临床上用于清热、解毒、利湿。截止2003年第一季度，国家药品不良反应监测中心数据库中有关鱼腥草注射液引起的不良反应病例报告共272例，以过敏反应和输液反应为主，其中严重不良反应有过敏性休克12例、呼吸困难40例。典型病例：一女性患者，49岁，因上呼吸道感染给予鱼腥草注射液100ml静脉滴注。静脉滴注约10分钟，患者出现头晕、心悸、恶心、呕吐、视物不清、呼吸困难、面色青紫，面部出现皮疹。立即停药，经静脉推注氟美松5mg后，患者逐渐恢复正常。清开灵注射剂严重不良反应清开灵注射剂是由胆酸、珍珠母（粉）、猪去氧胆酸、栀子、水牛角（粉）、板蓝根、黄芩苷和金银花制备的中药复方制剂；具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍的功效；用于热病，神昏，中风偏瘫，神智不清；临床用于急性肝炎，上呼吸道感染，肺炎，脑血栓形成，脑出血上述证候者的治疗。2001年11月，国家药品不良反应监测中心（以下简称国家中心）首次通报了清开灵注射剂引起的过敏反应。近年来，国家中心仍陆续收到有关清开灵注射剂的严重不良反应/事件报告。清开灵注射剂严重不良反应/事件以全身性损害、呼吸系统损害为主。全身性损害主要表现为过敏性休克、过敏样反应、寒战、高热等，其中过敏性休克占严重不良反应表现的23%，多数患者治愈，少数患者抢救无效死亡；呼吸系统损害主要表现为呼吸困难、紫绀、喉水肿、支气管痉挛等典型病例：患者，男，26岁，因上呼吸道感染就诊，给予5%葡萄糖氯化钠注射液250ml、克林霉素0.6g、利巴韦林0.5g和5%葡萄糖注射液250ml、清开灵注射液20ml静脉滴注，滴速50滴/分。第一组液体完毕后，继续静脉滴注清开灵注射液3分钟时，患者出现胸闷、恶心、呼吸困难，随即意识丧失；血压30/10mmHg，脉搏110次/分，呼吸30次/分；立即停药予吸氧，并给予血管活性药物、糖皮质激素等药物治疗，12分钟后患者恢复意识，血压80/50mmHg，脉搏96次/分，呼吸22次/分，继续抢救治疗，2日后痊愈出院。双黄连注射剂的严重不良反应双黄连注射剂是由金银花、黄芩、连翘提取物制备的中药制剂，具有清热解毒、疏风解表的功效，用于外感风热引起的发热、咳嗽、咽痛，临床用于病毒及细菌引起的上呼吸道感染、咽炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎等的治疗。双黄连注射剂包括注射液和注射用无菌粉末。2001年11月，国家药品不良反应监测中心（以下简称国家中心）首次通报了双黄连注射剂引起的过敏反应。陆续收到有关双黄连注射剂的严重不良反应/事件报告。双黄连注射剂严重不良反应/事件以全身性损害、呼吸系统损害为主。全身性损害主要表现为过敏性休克、过敏样反应、高热、寒战等，其中过敏性休克占严重病例报告总数的36%，多数患者治愈，少数患者抢救无效死亡；呼吸系统损害主要表现为呼吸困难、呼吸急促、喉水肿、支气管痉挛等；皮肤及其附件损害表现为发疹型药疹、血管神经性水肿、剥脱性皮炎、重症多形性红斑等；其他损害包括肝功能损害、血尿、肾功能损害、过敏性紫癜、血压下降、视觉异常、听觉异常、抽搐、惊厥、昏迷等。典型病例1：患者，女，57岁，因上呼吸道感染，给予10%葡萄糖注射液250ml加入注射用双黄连3.6g静脉滴注。约输入150ml时，患者出现耳后皮肤瘙痒，停止输液5分钟后，全身出现红色皮疹、呼吸困难、大汗、血压75/50mmHg，经静脉推注地塞米松，皮下注射肾上腺素，3小时后症状逐渐消失。中药注射剂引起的ADR/AE原因1.因药品质量缺陷导致的损害（AE）；药材加工炮制缺乏统一标准；生产工艺不稳定；质量标准有待提高；药物本身成分复杂。2.因合格药品使用不当（超剂量使用、药证不符和不合理溶媒、中西药混用等）导致的损害（AE）；3.合格药品按说明书正常使用情况下发生的过敏反应等（ADR）。中药注射剂临床使用基本原则1．选用中药注射剂应严格掌握适应症，合理选择给药途径。能口服给药的，不选用注射给药；能肌内注射给药的，不选用静脉注射或滴注给药。必须选用静脉注射或滴注给药的应加强监测。2.辨证施药，严格掌握功能主治。临床使用应辨证用药，严格按照药品说明书规定的功能主治使用，禁止超功能主治用药。应用中药注射剂应遵循辨证施治原则，“药”和“证”应相符合。在临床上，“发热用清开灵针，感染用双黄连粉针，心血管病用香丹针”，已形成习惯。忽略了中医药学“辨证施治”的原则，混淆了中医药学中主治与西医适应证的概念，导致临床用药失误，引发不良反应产生。例如双黄连药性寒凉，受凉后发热咳嗽或虚寒腹泻用双黄连静滴属错用；鱼腥草注射液功效为清热解毒，消痈排脓，利湿通淋，主要用于痰热壅肺所致肺脓疡，实不宜用于风寒感冒。文献有1例“上呼吸道感染”患者，男，6岁，临床症状为发热、咳嗽、全身不适.偶尔咯少许白粘痰，中医诊断应为风寒感冒，却被给予20ml鱼腥草注射液静脉滴注。属错用。脉络宁注射液主清热养阴、活血化淤，对阴虚血热血淤的中风患者效果很好，而对于痰湿偏盛的中风患者效果不佳且不良反应较多。3.严格掌握用法用量及疗程。按照药品说明书推荐剂量、调配要求、给药速度、疗程使用药品。不超剂量、过快滴注和长期连续用药。4.严禁混合配伍，谨慎联合用药。中药注射剂应单独使用，禁忌与其他药品混合配伍使用。谨慎联合用药，如确需联合使用其他药品时，应谨慎考虑与中药注射剂的间隔时间以及药物相互作用等问题。如：注射用双黄连与氨基糖苷类（庆大霉素、卡那霉素、链霉素）及大