有机催化导论-第四章-不对称催化

第四章不对称催化手性是地球中最基本的方面。DNA和RNA的核糖和脱氧核糖都是D型，构成蛋白质的各种氨基酸除甘氨酸外都是L型。现代药物化学手性的重要性。20世纪60年代，欧洲的反应停悲剧，五十年恩怨,R-反应停具有镇静和止吐的作用L-反应停具有强烈的致畸作用1957年～1962年，造成数万名婴儿严重畸形。NNHOOOONHNOOOO(R)-酞胺哌啶酮(S)-酞胺哌啶酮沙利度胺光学纯药物两个异构体表现不同的生理活性开发单一对映异构体的手性药物是国际制药工业的发展趋势。一个新兴的高新技术产业------手性技术（chirotechnology）已在悄然兴起。1999年,全球手性药物市场销售额第一次超过1000亿美元,达到1150亿美元,比1998年增长16％2002年全球500种畅销药物中手性药物有289种，占59％。2005年世界手性药物的总销售额达1720亿美元2010年可望超过2500亿美元1966年报道了第一个均相不对称催化反应，野依良治等应用手性席夫碱铜配合物催化环丙烷反应。1968年Horner和Knowles，几乎同时将手性膦的配体引入Wilkinson催化剂，成功地实现不对称氢化反应。不对称催化4.1制备手性化合物的方法Ⅰ）天然方法（动、植物体内分离提取）Ⅱ）外消旋体的拆分（一般化学合成方法得到外消旋体产物）Ⅲ）化学计量的不对称反应Ⅳ）催化不对称反应其中催化不对称反应，它是用少量手性催化剂，将大量的前手性底物以非均等的方式、对映体选择性地转化为特定的构型的手性产物，实现手性放大，手性倍增。化学计量的不对称反应化学计量的不对称反应与不对称催化反应（1）底物控制反应，第一代不对称合成（2）辅基控制反应，第二代不对称合成（3）第三代不对称合成（4）双不对称合成，对于形成两个新的手性单元尤其有价值（5）和（6）不对称催化反应S*P*R(1)S+A*P-A*RP*R*(3)SP*R*(4)S*P*cat.*(5)SP*cat./L*(6)S-A*P*(2)化学计量的不对称反应不对称催化反应4.2手性配体手性催化的对映体选择性来源于催化剂不对称诱导力，作为催化剂的过渡金属配合物本身必须有手征性。过渡金属配合物的不对称中心①金属原子；②配位原子；③配位原子的取代基。合成手性过渡金属配合物比合成手性配体难得多主要致力于合成高光学选择性手性配体。手性配体的要求：①具有适当的配位能力；②具有手征性（手性中心、手性轴、手性面）；③具有适当的取代基，以便赋予其空间差异性和对映体识别能力常见的手性配体①手性磷原子配体；②手性碳单膦配体；③手性碳双膦配体；④含N，O，S等杂原子配体；⑤C2对称性配体；⑥双羟基手性配体。4.2.1手性磷原子配体(1)结构P*R1R2R3R1R2P*CH2CH2P*R1R2用于乙酰氨基丙烯酸加氢反应，95%ee通常这类单齿膦配体由于分子内构型和构象的差别，引起与过渡金属（Rh）结合的状态不同，从而使得活性中间体复杂化、多样化，因而得不到高光学收率的产物；同时膦配体对映体拆分比较困难，人们转向合成含手性碳配体。OCH3OCH3PP(R,R)-(-)DipampPPrMe4.2.2手性碳单膦配体1971年Morrison首次合成手性碳膦配体，标志手性配体合成前进了一大步，天然手性源试剂：酒石酸、樟脑、乳酸、氨基酸、薄荷醇糖结构特点：含手性碳，配位原子为膦配体中的P原子，分子只含一个膦配体。MeCH(Me)2Ph2P(1S,2S,5R)-(+)-NMDPP单膦配体，构型易变，多数光学选择性不高利用天然手性源合成各种手性配体双膦配体4.2.3手性碳双膦配体1971年Kagan首次从酒石酸出发合成1，4-双膦配体DIOP，是目前手性催化剂中应用最广，选择性最好的配体之一。结构特点：含手性碳，配位原子为二膦配体中的P原子，分子只含二个膦配体PPh2PPh2OOMeMeHH(R,R)-(-)-DIOPPPh2Ph2PMeHHMe(2S,3S)-(-)-ChiraphosPPh2PPh2MeHMeH(S,S)-(-)-BDPPPPh2PPh2(R,R)-(-)-Norphos例：2-乙酰氨基肉桂酸加氢反应Chiraphos：20%eeBDPP：93%ee4.2.4手性碳含N，O，S等杂原子配体ⅰ）氮，膦手性配体：结构特点：含手性碳，配位原子为N（P）和P原子，分子含N，P原子ⅱ）氮，氮手性配体：结构特点：含手性碳，配位原子为N和N原子，分子含氮双齿配体NMe2PPh2RNNPPh2PPh2PhHMeMeHPhR=i-Pr,Valphosi-Bu,LeuphosMe,AlaphosPNNPNOONRRBOXPyBOXNOONRRN4.2.5C2对称性配体除手性中心配体外，80年代还合成了具有C2对称性含手性轴配体，最具有代表性的是BINAP。PAr2PAr2OOPNPAr2OMe(R)-BINAP(R)-Feringa(S)-MOP结构特点：①SP2杂化成键的芳香环骨架，与脂肪族相比具有较高的稳定性②有卓越的空间效应③配位后生成七元环具有较大的刚性和高度扭曲构象4.2.6双羟基手性配体BINOL-M配合物M=Ti，Zr，B，Al，Zn，Ln等应用：手性Lewis酸催化剂，应用于不对称烷基化，烯化Friedel-Craffs，Diels-Alder，醇醛缩合Mannich，Michael加成，环氧化等。OHOHOOOHOHArArArArCCOOEtCCOOEtHHOOHH(R)-BINOLTADDOL(R,R)-(+)-DET4.3不对称催化反应4.3.1氢化反应20世纪60年代以前，非均相催化氢化反应在工业上占据重要地位60年代随着“手性”概念的重视和合成手性活性物质的需要，出现了均相催化不对称氢化的新途径。1968年Monsanto公司的Knowles首次报道了用Rh（Ⅰ）手性膦配体实现了不对称氢化。1971年Kagan设计了C2手性二膦配体，促进了不对称氢化反应的进一步发展。已工业化的所有的不对称反应中，估计70%属于不对称氢化反应。2001年诺贝尔化学奖，授给了在不对称氢化方面作出了开拓性和实用性贡献的美国科学家Knowles和日本科学家Noyori。Novatis公司生产的一种除草剂(S)-Metolachlor，年产1000t，用了铱/手性膦配体，底物/催化剂比高达1000000:1；Monsanto公司生产的一种治疗帕金森症药：L-多巴，用到铑催化剂，底物/催化剂比为2000:1不对称氢化的发展方向：常温、常压、高选择性、高转化率、高反应速率、重复使用、和更具环保意识方向发展。例1：α-乙酰氨基丙烯酸衍生物加氢反应：以手性铑为催化剂，氢化反应的光学选择性已达到或接近100%。例2：Ru-BINAP催化的不对称氢化反应在不对称氢化反应中，Ru-BINAP催化体系表现了卓越的选择性。Ru(II)为d6电子构型，取六配位八面体构型,在催化反应中成单氢化合物Rh(Ⅰ)为d8电子构型，取四配位平面四方形构型,在催化反应中成双氢化合物Ru(II)与Rh(Ⅰ)结构差异明显，但光学选择性可与Rh(Ⅰ)媲美，反应的光学收率超过96%ee。4.3.2氢甲酰化反应1972年发表第一个不对称氢甲酰化反应，其后研究最多的是苯乙烯衍生物PhCHCH3CHO萘普生前体4.3.3双键异构化反应前手性烯烃通过双键迁移转化为手性烯烃例：烯胺异构化4.3.4环氧化反应1980年Sharpless和Katsuki以烷氧基钛为催化剂，手性酒石酸酯为不对称诱导剂，叔丁基过氧化物为氧化剂，实现了烯醇不对称环氧化反应。CCOOEtCCOOEtHHOOHH(R,R)-(+)-DET4.3.5Diels-Alder反应Diels-Alder反应是合成六元环化合物的常用反应，催化双烯加成，比热加成反应条件温和，可在0OC左右进行，有利于提高立体选择性。4.4不对称催化研究中的热点问题（1）线性效应与不对称放大（Non-linereffectandasymmetricamplification）在不对称催化反应中，产物的对映异构体过量与催化剂中配体的对映异构体过量成正比线性效应在不对称催化反应中，产物的对映异构体过量与催化剂中配体的对映异构体过量并非成线性关系非线性效应。非线性效应是正非线性效应不对称放大,非线性效应是负非线性效应,不对称抑制。例：烷基锌与苯甲醛的加成反应以15%ee（-）DAIB可以得到95%ee手性产物，表现出明显的不对称放大作用(2)不对称自催化（asymmetricauto-catalysis）产物本身作为手性催化剂促进反应，完成产物的转化。在不对称自催化反应中，手性催化剂和产物是相同的，反应后，无需分离产物和催化剂例：2－烷基－５－甲醛基－嘧啶催化还原为嘧啶基烷醇NNRCHO+i-Pr2ZnNNRHONNRHOSoai在1995年发表在Nature上(3)配体加速的催化(Ligand-acceleratedcatalysis)Sharpless指出：配体加速的催化(LAC)是指在催化过程中,由于配体的介入，反应速度明显提高。配体加速的催化与原有的催化过程是同时进行并且相互竞争的。LAC不仅能提高反应速率，而且能影响反应的立体化学，是解决不对称催化反应效率低问题的重要途径之一。k1k0例：Sharpless环氧化反应是一个典型配体加速的催化反应配体DET：手性酒石酸酯作为不对称诱导剂，产生LACA+B产物A+Bk0k1催化剂/手性配体催化剂（4）不对称毒化和不对称活化（Chiralpoisoning/asymmetricactivation）a）不对称毒化1986年由J.M.Brown研究小组提出。采用光学活性分子作为毒化剂，通过分子识别使外消旋催化剂中的一种对映异构体，选择性中毒，失去活性，而另一种对映异构体成为催化反应的活性成分，因而生成光学活性产物。局限性：产物的光学纯度不可能超过使用光学纯催化剂时所得产物的光学纯度b）不对称活化1997年由K.Mikami在Nature提出。一种外消旋催化剂或者光学纯催化剂可以被另一种手性活化试剂（Chiralactivator）通过分子识别对映选择性活化，从而催化反应生成光学活性产物。不对称毒化和不对称活化概念的提出，为手性催化的设计提供了一条更经济的途征，因为外消旋体催化剂的获得，比光学纯催化剂要容易得多。优点：活化的催化剂比单独使用光学纯催化剂，可催化产生更高对映体过量的产物。不对称毒化和不对称活化原理R-Cat*S-Cat*R-Cat*De*De*(a)S-Cat*R-Cat*S-Cat*R-Cat*Act*Act*(b)S-Cat*手性毒化剂手性活化剂被毒化被活化底物(kactk,xactx)产物产物(xact%ee)(x%ee)++底物kkact（５）双金属多功能催化剂（HeterobimetallicMultifuncationalCatalysts）这一概念是基于BINOL修饰的稀土金属配合物催化剂提出的。如图示：催化剂分子含有两类不同的金属离子（Ln、M），Ln和M之间依靠3个两齿的BINOL配体相连。中心金属Ln表现Lewis酸的性质；与之配位的BINOL配阴离子，则具有Lewis碱的性质。两个金属协调发挥功能：一个活化底物或试剂，另一个则引导试剂或底物的进攻方向。这种双金属催化体系对许多反应都提供极好的化学选择性和对映选择性。这些反应包括aldol和sharpless等。MOOMLnOOOOMLewisAcidBronstedBase有机催化专题讨论32个专题Word文稿1份【交电子稿（[e-mail]）、A4打印稿】题目（3黑体）学号、姓名(4宋体)正文（小4宋体，1.5倍行距）参考文献（5宋体和TimesNewRoman，1.5倍行距）条理清晰、体现前沿分子结构式、反应式、机理Chemoffice作图PDF文稿1份【交电子稿】不要泛泛而谈，精炼，问题要清楚，10分钟