中药经典名方复方制剂的申报（DOC33页）

附件3中药经典名方复方制剂的申报资料要求（征求意见稿）一、申报资料项目（一）综述资料1.药品名称2.证明性文件3.处方来源及历史沿革4.方义衍变5.临床应用6.对主要研究结果的总结及评价7.药品说明书样稿、起草说明及参考文献8.包装、标签设计样稿（二）药学研究资料9.药学研究资料综述9.1主要研究结果总结9.2分析与评价9.3“标准煎液”标准10.药材—2——10.1处方药味10.2药材资源评估10.3药材的质量评价10.4药材的检验报告书10.5参考文献11.饮片炮制11.1药材产地加工11.2炮制方法及参数的确定11.3质量评价11.4参考文献12.工艺研究12.1处方12.2制法12.3剂型及产品组成12.4生产工艺研究资料12.5工艺验证12.6参考文献13.非临床安全性试验用样品14.药品标准研究14.1药品标准概述14.2药品标准项目14.3关注事项—3——14.4化学成分研究14.5质量研究14.6样品检验报告书14.7参考文献15.稳定性研究15.1稳定性总结15.2稳定性研究数据15.3包装材料的选择15.4上市后的稳定性研究15.5参考文献（三）非临床安全性研究资料16.非临床安全性研究资料综述17.安全药理学试验资料及文献资料18.单次给药毒性试验资料及文献资料19.重复给药毒性试验资料及文献资料20.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料21.遗传毒性试验资料及文献资料22.生殖毒性试验资料及文献资料23.致癌试验资料及文献资料—4——24.依赖性试验资料及文献资料二、申报资料撰写说明（一）综述1.药品名称药品名称包括：①中文名；②汉语拼音名；③命名依据。来源于古代经典名方的中药复方（以下简称“经典名方”）制剂的药品名称原则上应与古代医籍中的方剂名称相同。2.证明性文件证明性文件包括：①申请人合法登记证明文件、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；②直接接触药品的包装材料（或容器）的注册证书复印件或核准编号；③其他证明文件。3.处方来源及历史沿革应规范表述处方组成、各药味剂量、功能主治以及拟定的用法用量。应详细说明处方来源（著作及作者）、颁布朝代或年代；提供原文记载的处方药味组成、炮制方法和剂量，同时说明处方中—5——每一药味的规范名称；提供原文记载的功能主治、用法用量。上述资料需附著作原文条目。应提供历代本草文献，需注明出处（包括作者、出版年以及版本情况），并提供全面反映处方历史沿革的综述资料。4.方义衍变应用中医理论对经典名方主治病证的病因病机、治则治法进行论述，需对处方的配伍原则（如君、臣、佐、使）及药物组成之间的相互关系进行分析，并系统梳理历代方义及其相对应治则治法的衍变情况，需注明文献出处。5.临床应用应用文献研究方法，系统梳理既往研究结果及临床应用情况，总结分析反映经典名方安全性、有效性的已有临床应用资料，重点阐明其在当今临床应用的价值，同时对市场前景的预测加以论述。本部分应注意引用文献资料的真实性和针对性，注明文献出处，同时注意文献的可信度和资料的可靠性。6.对主要研究结果的总结及评价应提供申请人对主要研究结果进行的总结，以及从安全性、有效性、质量批间一致等方面对所申报品种进行的综合评价。7.药品说明书样稿、起草说明及参考文献应提供按有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各项内容的起草说明、有关安全性和有效性等方面的参考文献。—6——药品说明书中，警示语应注明：本方剂有长期中医临床应用基础，本品仅作为处方药供中医临床使用。【成份】应注明处方药味及其剂量（相当于饮片的量）。【注意事项】须注明处方及功能主治的具体来源。【功能主治】只能采用中医术语表达，并应当与古代医籍记载一致。【药理毒理】应根据所进行的毒理研究资料进行撰写，并提供撰写说明及支持依据。说明书有关项下无相应内容时可以省略该项。8.包装、标签设计样稿应提供按有关规定起草的包装、标签设计样稿。（二）药学研究9.药学研究资料综述药学研究资料综述是申请人对所进行的药学研究结果的总结、分析与评价。9.1主要研究结果总结9.1.1处方药味及药材资源评估明确处方的来源、出处、剂型、使用方法及用量，近、现代使用情况。简述处方药味新建立的质量控制方法及限度。简述药材资源评估情况。9.1.2药材产地初加工与饮片炮制明确上市批量生产所用的药材产地初加工与饮片炮制，应与研究使用的工艺保持一致性。9.1.3生产工艺—7——经典名方制剂依据“标准煎液”的处方、剂量和煎煮方法工艺进行研究制备，并以“标准煎液”的出膏率、含量、指纹图谱或特征图谱为基准进行药学研究对比分析，应与“标准煎液”取得一致。明确经典名方制剂制备工艺与“标准煎液”的一致性。若有改变，应当说明改变的时间、内容及合理性。说明辅料法定标准出处。简述辅料新建立的质量控制方法及限度。无法定标准的辅料，说明是否按照相关技术要求进行了研究及申报，简述结果。简述放大生产样品的批次、规模、质量检查结果等，说明工艺是否稳定、合理、可行。9.1.4药品标准简述药品标准的主要内容。说明含量测定的批次、拟定的含量限度及确定依据。说明对照品的来源及纯度等。说明非法定来源的对照品是否经法定部门进行了标定。9.1.5稳定性研究简述稳定性研究结果，包括考察样品的批次、时间、方法、考察指标与结果、直接接触药品的包装材料和容器等。评价样品的稳定性，拟定有效期及贮藏条件。9.1.6说明书、包装、标签明确直接接触药品的包装材料和容器，说明是否提供了其注册证或核准编号，以及药品标准。简述说明书、包装、标签中【成份】、【性状】、【规格】、【贮藏】、【包装】、【有效期】等内容。9.2分析与评价—8——对药材资源评估、制备工艺、质量控制、稳定性等研究的结果进行总结，分析各项研究结果之间的联系。结合经典名方在历史上临床应用文献研究结果等，分析药学研究结果与药品的安全性、有效性之间的相关性。评价工艺可行性、质量可控性和经典名方制剂的稳定性。9.3“标准煎液”标准提供已批准的“标准煎液”标准。10.药材10.1处方药味以列表的形式汇总处方中各个药味的来源、相关证明文件以及执行标准。相关示例如下：表1.处方药味列表提供资料说明药材的基原（包括科名、中文名、拉丁学名）、药用部位、产地（经纬度）、采收期、产地加工和保存方法、是否种植/养殖（人工生产）、品种或栽培种名称。对于药材基原易混淆品种，均需提供药材基原鉴定报告。多基原的药材须固定基原，并选用与“标准煎液”相同基原的药材。源于野生资源的药材，需提交生态环境、形态描述、生长特名称标准（药典、部颁）产地（明确到县）基原（鉴定依据、鉴定人）采集时间、批次、数量等—9——征等信息。药材质量随产地不同而有较大变化时，应固定产地,提倡使用道地药材。药材质量随采收期不同而明显变化时，应固定采收期。应遵循中药材生产质量管理规范（GAP）进行中药材的种植、养殖和生产。10.2资源评估报告药材资源评估是指生产企业根据自身的产能对一定时间段内所使用药材资源的预计消耗量与预计可获得量之间的关系以及产品生产对药材资源可持续利用可能造成的影响进行科学评估的过程。生产企业应在立项、研制、上市后的不同阶段开展药材资源评估和数据、结论。药材资源评估内容及其评估结论的有关说明详见《中药资源评估技术指导原则》。10.3药材的质量评价开展药材、饮片及“标准煎液”的质量概貌研究，综合考虑药材-饮片-“标准煎液”的相关性，确定该药材的关键质量属性，据此建立相应的质量评价指标和评价方法，确定科学合理的药材质量标准。质量概貌系指对药品质量属性的总体描述，它综合考虑药品的安全性和有效性，并在理论上能够确保药品达到预期的质量要求。质量属性系指那些影响药品安全性、有效性或一致性的物理、化学、生物活性等特性；而关键质量属性系指对药品质量会产生—10——较大影响的质量属性。10.3.1质量评价指标药材的质量评价指标应与相应“标准煎液”的质量及临床疗效有较好的相关性，且尽可能满足可测、准确、耐用和低成本的需求。鼓励进行DNA条形码及生物活性检测的探索性研究和应用。药材的质量评价指标通常包括：（1）定性指标，如基原、药用部位、产地、采收时间、产地加工、性状、有效/指标成分等；（2）定量指标，如有效/指标成分含量，水分、杂质、农残、重金属和有害元素、真菌毒素等外源污染限量等。如不进行检测，应当提供充分的理由。10.3.2标准处方药味首先应符合国家药品标准，包括《中国药典》及原部颁中药材标准。同时要建立不低于国家标准的企业标准。企业标准的建立要做到切实达到控制相关中药材的质量，制剂质量评价中的关键质量风险点在药材标准中未建立控制指标难以保证质量要求的必须重新完善药材标准，建立相关控制方法和指标，并提供标准草案及起草说明，采用新标准物质的须提供实物标准和文字标准及有关资料，并按相关法规申报。对药材中可能含有的农残、真菌毒素、重金属和有害元素等外源性杂质，应结合相关指导原则要求，建立标准控制限度。10.3.3质量分析针对不少于3个产地的不少于15批次药材的质量属性进行—11——分析。说明药材产地、采收期、产地加工等的质量风险点。10.4药材的检验报告书应提供处方药材的检验报告书。10.5参考文献提供引用文献和文件的出处。11.饮片炮制饮片的炮制方法应与该经典名方的古代医籍记载一致，并提供药材产地初加工、药材净制、切制、炮炙等详细过程以及炮制工艺路线的主要具体参数。11.1药材产地加工描述药材产地加工的方法及主要工艺参数。对鲜药材进行切制等处理的，应说明原因并明确加工后药材的规格。11.2炮制方法及参数的确定11.2.1药材净制经净制的药材，应描述药材净制的方法，如挑选、风选、水选、筛选、剪、切、刮、削、剔除、刷、擦、碾、撞、抽、压榨等，净制处理后的药材应符合药用要求。11.2.2药材切制经切制的药材，应说明切制类型和规格确定的依据，切制前需经过软化处理的，需明确软化时间、吸水量、温度、浸润设备的技术参数等可能造成有效成份损失或破坏的影响因素。11.2.3药材炮炙经炮炙的药材，应明确炮炙方法（如炒、炙、煨、煅、蒸、—12——煮、烫、炖、制霜、水飞等）及具体工艺参数，加辅料炮炙的，应明确辅料来源、种类、用量及执行标准等情况。应提供炮制规范正文复印件。11.3质量评价开展药材、饮片及“标准煎液”的质量概貌研究，综合考虑药材-饮片-“标准煎液”的相关性确定该饮片的关键质量属性，据此建立相应的质量评价指标和评价方法，确定科学合理的饮片质量标准。11.3.1质量评价指标饮片的质量评价指标应与相应“标准煎液”的质量及临床疗效有较好的相关性，并与相应“标准煎液”及药材的质量评价指标有较好地对应关系。鼓励进行DNA条形码及生物活性检测的探索性研究和应用。饮片的质量评价指标通常包括：（1）定性指标，如药材来源、基原、性状、有效/指标成分等；（2）定量指标，如有效/指标成分含量，水分、杂质、农残、重金属和有害元素、真菌毒素等外源污染限量等。如不进行检测，应当提供充分的理由。11.3.2标准经典名方制剂使用饮片应根据原方出处记载的炮制方法进行炮制，并应符合现行版《中国药典》炮制通则的有关规定。应建立不低于国家标准的企业标准。饮片企业标准的建立要做到切实达到控制相关饮片的质量，制剂质量评价中的关键质量—13——风险点在饮片标准中未建立控制指标难以保证质量要求的必须重新完善饮片标准，建立相关控制方法和指标，并提供标准草案及起草说明，其余同药材。11.3.3质量分析依据企业标准分析不少于3个产地的15批次饮片；若未按照国家标准进行炮制的饮片，应从原药材开始进行不少于3个产地的15批次炮制过程研究，并对饮片进行质量分析。说明炮制工艺各环节及参数等，研究建立内控的饮片炮制规范或饮片药品标准。11.3.4提供饮片的检验报告书。11.4参考文献提供引用文献和文件的出处。12.工艺研究经典名方制剂的制备，原则上以古籍中记载的制备方法为依据制备，除成型工艺外，其余应与